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FDA批准甲磺酸艾日布林用于转移性乳腺癌 FDA批准甲磺酸艾日布林用于转移性乳腺癌，用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。药品监管部门提示：如发现本网站有任何直接或变相销售处方药行为，请保留证据，拨打12331举报，举报查实给予奖励。
11月15日，美国食品药品管理局（FDA）批准Halaven(甲磺酸艾日布林)用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。目前，FDA批准的用于治疗晚期难治性乳腺癌的药物包括：Xeloda（卡培他滨），用于治疗对紫杉醇和含蒽环类药物的化疗方法具有耐药的乳腺癌；Ixempra(依沙匹隆)，用于治疗使用蒽环类药物、紫杉醇和卡培他滨治疗无效的晚期乳腺癌；联用依沙匹隆和卡培他滨，治疗使用基于蒽环类药物和紫杉醇的化疗无效的晚期乳腺癌患者。
甲磺酸艾日布林是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种具有化学活性的物质。其作用机理可能是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。在接受甲磺酸艾日布林治疗之前，患者应首先接受蒽环类以及针对早期或晚期乳腺癌的基于紫杉烷的化学疗法。一项有762名已发生转移的乳腺癌患者参加的临床试验，证明了甲磺酸艾日布林的安全性和有效性。这些患者均已接受过至少两次针对晚期乳腺癌的化疗。该研究将入选患者随机分为两组，一组接受甲磺酸艾日布林治疗，另一组接受另外一种单一成分的药物治疗。 该研究的设计目的是测量患者自开始治疗至死亡的时间长度（总生存时间）。接受甲磺酸艾日布林治疗的患者总生存时间中位值为13.1个月，接受另一种单药治疗的患者总存活时间中位值为10.6个月。FDA药品审评与研究中心肿瘤药物办公室主任、医学博士RichardPazdur说：“已经接受其他疗法的晚期乳腺癌患者很少有可供选择的其他治疗措施。甲磺酸艾日布林显示出了明显的延长生存时间的效果，对于患乳腺癌者是一种十分重要的治疗新选择。” 乳腺癌患者使用甲磺酸艾日布林的常见不良反应包括白细胞减少（嗜中性白细胞减少症）、贫血、白细胞减少（白细胞减少症）、脱发（秃头症）、疲劳、虚弱（无力）、神经损失（外周神经病变）和便秘。甲磺酸艾日布林由美国Eisai公司上市销售。
基本信息 英文名 Eribulin mesylate 别名 Halaven 产品名称 甲磺酸艾日布林
分子结构
分子式 C40H59NO11CH4O3S 分子量 826.00
CAS 登录号
441045-17-6
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Eisai的抗癌药物Halaven（eribulin甲磺酸酯），就需要62个步去合成。
一、概 述
1.1 乳腺癌--- 现代女性的“头号杀 手”
据世界卫生组织估计全球每年有约 1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌 700,000 妇女因乳腺癌死亡乳腺癌---现代女性的“头号杀手”美国女性相关肿瘤疾病统计数据估计致癌几率分布皮肤癌 口腔癌 3%
估计致死几率分布1% 皮肤癌 1% 口腔癌 18% 乳腺癌 23% 肺癌 5% 胰腺癌 11% 结直肠癌2%乳腺癌 32%肺癌 13% 胰腺癌 2% 结直肠癌 13% 卵巢癌 子宫癌 泌尿系统肿瘤 白血病和淋巴癌 其他 总计 4% 8% 4% 6% 13% 100%5% 卵巢癌4% 子宫癌 3% 泌尿系统肿瘤 8% 白血病和淋巴癌21% 其他100% 总计
1.2 乳腺癌的主要治疗途径 手术
切除肿瘤或姑息，减瘤荷乳腺癌放疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞药物治疗化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞
1.3 halaven 简介
英文名：Eribullin?商品名：halaven ?Mesylate 曾用名：E7389/ER-086526 结?中文名：甲磺酸艾日布林
构：软海绵素B (halichondrin B)经结构优化后 得到的一个大环酮类似物已上市国家：2010年11月15日在美国批准上市，随后在新加坡、 欧盟、瑞士、日本等国家陆续上 市
二、Halichondrin 族化合物
2.1 Halichondrin 族化合物的发现
1985年Uemura首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物 norhalichordrin A。
Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc, 107: 4796-4789 1986年,从这种海绵中又分离得到其它 7 种 halichondrin 族化合物 Halicondrin B 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病 的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236% 。
Hirata Y, Uemura D. 1986. Pure Appl Chem, 58:701-710. Raspalia agminata 1987年 新西兰黑海绵 Lissodendoryx sp. 1987年 新西兰亮黄色海绵 Axinella sp. 1991年 西太平洋海绵
1993年，化合物 halichondrin B 在美国 国家癌症研究所（NCI） 进行了体外抗肿瘤活性 测试
Phakellia careri 1993年 东印度洋海绵 Axinella cf. carteri Denty 1993年 西印度洋海绵
2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征
包括一个2,6,9-三氧杂三环包括一个二十二元内酯环包括两个环外双键包括多个吡喃环和呋喃环
三、Halichondrin B 药源解决方案 3.1 从自然资源中获得
新西兰的南岛东岸半岛水深80-100 m 处发现该种海绵 Lissodendoryx sp. 1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分 布于不足5平方千米的海域范 围内，要获得足够的化合物 进行临床研究至少需要15吨 海绵。 结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。 3.2 海水养殖
新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验， 并取得了一定得成功。优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30`%。
缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大 规模的发展。 结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但 如何扩展到商业规模仍在探索之中。
3.3 细胞组织培养
海绵组织细胞培养是?Halichondrin 来源的考虑之一。但有人指出所谓的长期培养?海绵细胞可能是赝品，实际的 生产者可能是其共附生微生物。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。 3.4 基因的克隆与表达
以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的 开发利用中发挥了重要的作用。特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆 表达的产物几乎都为初级代谢产物。
结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工 程技术的进一步发 展，通过基因重组技术表达次级代谢 产物是可行的。
3.5 化学合成
进行全合成获得大量的halichondrin 族化合物是一条可 选择的途径，但这不是一项简单 的工作。 研究小组首次 报道了化合物 halichondrinB 的 全合成，但却要经过100多步反 应。
1992年，Kishi结果：利用全合成途径提供化合物 halichondrin B 用于 商业用途是不可能的。构效关系研究表?明化合物的右半边 分子其主要作用。关键步骤通常是以ER-076349 为原料 经过甲磺化再氨解得到
Thomas D A, et al. 1992. J Am Chem Soc, 114: 3162-3164 四、临床研究 步骤
2. Ⅰ期 临床 3. Ⅱ期 临床
1.临床前 研究
4. Ⅲ期 临床
4.1 临床前研究
给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2 ) 后, 其α和β相半衰期短(分别为0.03和0.36 h) ,γ相半衰期长( 1.14 h) 。该药的稳态分布 容积为109.7 L /m2 。给犬单剂量静脉滴注 eribulin,其体内药物的 AUC 和 Cmax以与 剂量成比例的方式增加。
4.2Ⅰ期临床研究
针对接受过化疗的晚期实体瘤( 如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、 肾癌、肝癌、肺癌等) 患者共进行了 3 项 I 期临床研究 A
Group B
Group C
Group
Synold.报道40例患 者，给药方法为d 1, 8, 15 静脉滴注， 28 d 为一个化疗周 期，确定最大耐受 剂为1.4 mg· - 2 m
Tan 等报道21 例 患者，给药方法 Click to edit your text 为每21 d 静脉输 注1 h，确定的 MTD 为2. 0 mg· - 2 m
Goel 等报道32 例 患者，给药方法为 d 1,Click to edit your text 8, 15 静脉滴注 1 h， 28 d 为一个 化疗周期，确定的 MTD 为1.4mg· - 2 m
最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。