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抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议2014
的效度均较低（ROC曲线下面积0.497～0.523），再次提示两者必须综合临床因素才可能获得较客观的评价。来自中国的药物洗脱支架术后ACS患者的数据显示，对于无或仅1个CYP2C19 LOF等位基因多态位点携带者，伴或不伴HPR时其缺血事件发生率分别为16.7%和2.1%，而携带2个LOF等位基因多态位点的患者，伴或不伴HPR时其缺血事件发生率分别达29.5%和9.7%，提示在中国人群，将血小板功能检测与基因型测定相结合可能提高缺血事件预测效能，但尚需大样本、多中心研究进一步验证。
建议：（1）基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响尚不能肯定，不推荐常规进行CYP2C19基因型检测。（2）PCI术后血栓高危，且计划改变P2Y12抑制剂治疗方案的患者，推荐行血小板功能检测，建议同时行CYP2C19基因型检测，并根据检测结果调整抗血小板治疗方案。
五、血小板功能和（或）基因型检测指导的个体化抗血小板治疗
根据血小板功能和（或）基因型检测结果指导个体化的抗血小板治疗，以期减少血栓和出血风险，理论上是一种理想的治疗策略。但迄今为止，并无充分临床证据证实这种策略的有效性。目前常用的个体化治疗策略包括以下几种。
1．调整阿司匹林剂量：
CURRENT-OASIS，HORIZONS-AMI，PLATO等研究的数据分析表明，应用P2Y12抑制剂的情况下，增加阿司匹林剂量并不能改善临床事件，反而增加出血风险。
建议：在与P2Y12抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量（超过100 mg/d）。
2．调整氯吡格雷维持量：
虽然早期的小样本临床研究表明，针对HPR患者增加氯吡格雷的维持量可有效改善HPR和（或）减少临床缺血事件，但近年来自GRAVITAS、ARCTIC等随机临床研究的结果表明，HPR患者接受高剂量（150 mg/d）氯吡格雷治疗并不能减少临床缺血事件发生率。ELEVATE-TIMI 56研究表明，稳定性冠心病患者，如为CYP2C19 LOF等位基因杂合子，给予3倍维持剂量氯吡格雷（225 mg/d）可获得与无CYP2C19 LOF等位基因患者接受75 mg/d相同的血小板抑制效果，而CYP2C19 LOF等位基因纯合子患者，即使将氯吡格雷维持量提高至300 mg/d仍无法获得有效的血小板抑制效果。ELEVATE-TIMI 56后续分析还发现，CYP2C19 LOF等位基因携带者中（含杂合子和纯合子），非糖尿病患者给予150 mg/d氯吡格雷治疗可起效；但对糖尿病患者，氯吡格雷维持量需增加至300 mg/d方能起效。
建议：（1）对于常规剂量氯吡格雷治疗无反应或低反应者（即HPR），尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，应优先采用新型P2Y12抑制剂替代治疗。（2）如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂治疗，可根据血小板功能、CYP2C19基因型和临床特点（如有无糖尿病等）增加氯吡格雷剂量。
3．其他P2Y12抑制剂治疗：
PLATO等大样本随机对照研究证实，ACS患者PCI术后应用替格瑞洛的长期疗效明显优于氯吡格雷。一些小样本临床研究表明，对氯吡格雷治疗不敏感或CYP2C19基因型为中间代谢型和（或）慢代谢型的患者，在换用替格瑞洛治疗后，其血小板聚集亦可得到显著抑制。2013年发表的欧洲心脏病学学会稳定冠心病治疗指南推荐稳定冠心病患者择期PCI后应首选氯吡格雷（Ⅰ，A），对于在氯吡格雷应用期间发生支架血栓（Ⅱa，C）或左主干、支架血栓高危、糖尿病等特殊患者（Ⅱb，C），可选用普拉格雷或替格瑞洛。 建议：（1）对于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂（如替格瑞洛等）均为一线用药，在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。临床和病变特点以及血小板功能、基因多态性检测结果提示缺血风险较高者，建议首选新型P2Y12抑制剂；而出血风险较高者（如高龄、卒中史、既往出血史、严重贫血或血小板数量和功能降低），建议首选氯吡格雷。（2）对于稳定性心绞痛接受非复杂PCI的患者，
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抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议2014
因血栓风险较低，推荐首选氯吡格雷。
4．双联治疗基础上加用西洛他唑：
西洛他唑作为PCI术后抗血小板药物之一，在东亚国家的应用远多于欧美。许多研究表明，HPR患者在阿司匹林、氯吡格雷基础上加用西洛他唑后，可显著降低血小板反应性，但其临床获益还需进一步验证。
六、研究方向
迄今为止，几乎所有的研究均表明，根据抗血小板治疗反应调整治疗方案可显著改善HPR状态，但这种实验室的获益能否转化为明确的临床益处尚存争议。其原因可能与多数研究设计本身的缺陷有关：（1）采用HPR作为入选标准，并未考虑基因检测及其他临床血栓高危因素，导致实际缺血事件发生率远低于预期，样本量相应不足而得出阴性结果。（2）治疗方案调整可能不尽合理，如双倍剂量的氯吡格雷对于CYP2C19 *2纯合子或杂合子的患者（尤其合并糖尿病者）作用并不明显，以及干预治疗的时间不够长等。今后的研究应着重注意以下方向：（1）基于大数据分析，探索适合中国人群的抗血小板药物、方案及治疗窗，构建更综合全面的缺血风险评价量表，为临床抗血小板治疗决策提供依据；（2）开展高质量的多中心、大样本随机临床研究，改变以往单一采用HPR作为风险评价标准的做法，通过综合缺血风险评价入选更高危的患者，以探索优化抗血小板策略的有效性和安全性；（3）针对临床抗栓治疗决策困难的特殊人群（如高龄、糖尿病、肾功能不全等），开展更细致深入的药效学、药代动力学和临床预后研究。
七、小结
1．已接受双联抗血小板治疗的患者，不推荐阿司匹林治疗反应检测。在与P2Y12抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量（超过100 mg/d）。 2．P2Y12抑制剂治疗反应监测推荐应用VerifyNow或VASP检测，无条件时可采用LTA方法，但需注意操作标准化。
3．P2Y12抑制剂治疗反应监测对接受PCI的ACS患者意义较大，但不推荐常规使用，其适用人群为血栓高危患者：
如接受氯吡格雷治疗时发生了支架血栓；临床和手术结果提示血栓风险明显增高（如肥胖、糖尿病、肾功能不全、术中出现夹层、无复流等）；左主干病变、单支开放血管、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠等高危病变PCI术后。
4．未行PCI且经药物治疗病情已稳定的ACS患者或稳定性心绞痛行非复杂PCI者，不推荐常规HPR筛查。
5．不推荐常规CYP2C19基因型检测。PCI术后血栓高危、且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案的患者，推荐行血小板功能检测，建议同时行CYP2C19基因型检测，并根据检测结果调整抗血小板治疗方案。 6．对于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂（如替格瑞洛等）均为一线用药，在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。血栓风险较高且常规剂量氯吡格雷治疗呈低反应者，建议首选新型P2Y12抑制剂；如因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂治疗者，可根据血小板功能、CYP2C19基因型和临床特点增加氯吡格雷剂量；出血风险较高者，建议首选氯吡格雷。
7．稳定性心绞痛接受非复杂PCI的患者，推荐首选氯吡格雷。
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