一、冷冻干燥过程研究

真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真

空度下，使冰升华为水蒸气。再用真空系统的冷凝器

(

水汽凝结器

)

将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的

技术。该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）

、二次干燥（解吸干燥）和密封保

存五个步骤。

1 

产品预冻

1.1 

制品的玻璃化

玻璃化的作用。近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞内的水均以玻璃态

的形式被固化，在胞内不出现晶态的冰。玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，

分子的能动性几乎为零，

由于这种非晶体结构的扩散系数很低，

故在这种结构中分子运动和分子变性反

应非常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。

玻璃化的获得。在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从

液体过冷到玻璃态固体。

“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，

“足够低”

指

的是必须把温度降到玻璃化转变温度

Tg

以下。

对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。

第一步是以一般速

率进行降温

，

让细胞外的溶液中产生冰，

细胞内的水分通过细胞膜渗向胞外，

胞内溶液的浓度逐渐提高；

第二步是以较高速率进行降温

，以实现胞内溶液的玻璃化。此法又称“部分玻璃化法”

。

当初始浓度为

A

的溶液（

A

点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到

B

点后将开

始析出冰，

结晶潜热的释放又使溶液

局部温度

升高。

溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，

冰晶周围

剩余的未冻溶液随温度下降，

浓度不断升高，

一直下降到熔融线

(Ta)

与玻璃化转变曲线

(Tg)

的交点

(D

点

)

时，溶液中剩余的水分将不再结晶

(

称为不可冻水

)

，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，以非

晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。

1.2

降温速率与预冻温度

预冻速度决定了制品体积大小、

形状和成品最初晶格及其微孔的特性，

其速度可控制在每分钟降

温

1

℃左右。

对结晶性制剂而言，冻结速度一般不要太慢，冻结速度慢虽然便于形成大块冰晶体，维持通畅的

升华通道，使升华速度加快，但如果结晶过大、晶核数量过少、制剂的结晶均匀性差，也不利于升华干

燥。

对于一些分子呈无规则网状结构的高分子药物，

速冻

能使其在药液中迅速定型，

使包裹在其中的溶

媒蒸汽在真空条件下迅速逸出，

反而能使升华速度加快。

因此，

溶液的最佳冷冻速度是因制剂本身的特

性不同而变化的。如蛋白多肽类药物的冻干，慢速冻结通常是有利的，而对于病毒、疫苗来说，快速降

温通常是有利的。

20

世纪

60

年代，

人们成功地保存了哺乳动物的某些细胞，

其降温程序是：

以

1

℃

/min