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骨修复用生物玻璃复合材料研究进展
Progress in the research on bioactive glass composites for bone repair
摘 要:人造的骨基质是由弹性复合材料制成，因此，可以为在动态环境中受损的骨头提供具有机械完整性和灵活性的骨基质。综述了生物玻璃复合材料的研究现状 ,并探讨了该类材料目前存在的不足 ,展望了其发展趋势。
Abstract: Artificial bone matrix is made from elastic composite material, therefore, can provide bone matrix with mechanical integrity and flexibility in dynamic environment is damaged bones. Present situation of research on bioactive glass composites is reviewed, and discusses the current problems of the material, the prospect of its development trend.
关键词: 生物活性玻璃（Bioactive glass） 复合材料（Compound material）
骨修复（The bone repair）
一、骨修复用生物玻璃发展现状
生物玻璃是一类性能优良的生物材料 ,它具有良好的生物活性和生物相容性，作为骨修复植入体可以在材料界面与人体骨组织之间形成化学键合,诱导骨的修复与再生。将生物玻璃与其它材料进行复合, 可以制备出生物活性和机械性能优良的骨修复复合材料。随着骨损伤和相关疾病所带来的经济负担的不断增长，在组织工程领域中，最活跃的研究范围是生物材料在骨修复领域方面的发展。特别要注意的是有关近年来有关含熔融Na的生物活性玻璃和硼酸盐系列的生物活性玻璃的发展，那些掺杂微量元素（如铜，锌，锶），和新颖的弹性复合材料。虽然生物活性玻璃对于骨组织工程已经不是什么新材料，但是它们可调谐的机械性能，以及生物降解率和支持骨和血管再生的能力就和原始的干细胞分化而来的造骨细胞一样优越于其他生物陶瓷。最近有关硼酸盐生物活性玻璃和掺杂有元素兴奋剂的生物活性玻璃的发展进程已经扩展了生物活性玻璃范围。虽然硼等微量元素产生了对骨重塑和相关血管生成的有利影响，但是它所造成毒性的高风险在设计新的合成生物活性材料时必须高度重视，以至于在释放这些因素时必须做到令人满意地低于他们的生物安全水平。弹性复合材料优于更常用的具有热塑性的基质复合材料，由于弹性体明确的弹性性能被认为是理想的替代胶原，所以成为骨组织中的关键的弹性蛋白。通过体液的循环，在生物玻璃、软组织和骨之间存在着密切的离子交换， 从而导致材料界面与人体骨组织之间形成化学键合。相对于其它的人造移植材料，这种离子交换导致了矿化作用，最终形成羟基碳酸盐磷灰石(H A)层，它与正常骨组织的矿物质形态一样，从而能够诱导更迅速的骨修复与再生。伴随着 HA 层的形成，胶原的沉积和细胞的分化等组织学行为亦同时发生，促进化学性的结合和骨缺损的进一步愈合。此外， 与羟基磷灰石 (H A)等单组分材料相比,生物玻璃可以通过改变各组分的含量以调节其生物活性、降解性以及机械性能,满 足不同的临床要求，因而自
20 世纪 70 年代问世以来，生物玻璃已经被广泛的应用于整形外科、牙科等领域。但是，与人体骨组织相比，生物玻璃的弹性模量很高、脆性大、断裂韧性与机械强度较低，材料的机械性能与骨组织不匹配而引起的应力屏蔽是造成骨修复失败的最主要原因之一，在一定程度上限制了其在承重骨修复领域中的应用。为了克服生物玻璃在力学性质上的缺陷，科学家们尝试将生物玻璃与其它生物材料进行复合, 利用复合效应使材料既能保持良好的生物活性,又具有良好的机械性能。
二、生物玻璃与骨组织结合的原理
生物玻璃与骨组织化学结合的本质是在体液中的化学反应，在生物玻璃表面发生的反应导致生成羟基磷灰石层，羟基磷灰石层则可直接与骨发生结合。表面反应的过程是以往众多研究热点，目前一致认为分以下5步进行： ①：玻璃表面溶出K+，Na+，Ca2+离子，这些离子在玻璃中没有形成网络，因此它们的溶出速度快、而且对性能没有影响。溶出的直接结果是玻璃表面pH值升高到7.4以上
②：形成网络的-Si-O-Si-O-Si-键断裂，硅以Si(OH)4的形式被溶出。 Si(OH)4的溶出速度取决于玻璃中SiO2的含量，含量越高，网络越完全，溶出速度越慢。-Si-O-Si- + H2O ------ -Si-OH + HO-Si- ③： 溶出的Si(OH)4在表面聚合，形成水合的SiO2凝胶层； ④： 生理液中的二价钙离子Ca2+, 磷酸根离子PO43- 迁移至SiO2凝胶表面，形成非晶的CaO- P2O5 层；
⑤：非晶的CaO-P2O5层进一步吸收Ca2+, PO43-, OH-等离子，并发生晶化，最终形成晶态的羟基磷灰石层。
三、生物玻璃在骨骼修复中的应用
生物活性玻璃作为骨替代材料具有以下优点： ⒈骨形成迅速，除骨引导作用以外，在颗粒内部及其周围也可见骨生成。 ⒉颗粒大小均匀，由于颗粒之间空隙和材料表面的大量微孔存在，为血管和组织的长人和紧密结合提供了良好条件。
⒊操作性能良好，生物相容性好，有黏附性和局部止血作用。 ⒋X线阻射，便于术后检查。
⒌具有降解性，颗粒可被吸收，最终形成骨样结构。 植入体内的BG的降解有以下几个机制：
①物理降解，包括由磨损、折断、断裂等物理作用造成的材料结构的破坏和质量的损耗；
②化学降解，主要是材料的水解、晶体结构的破坏和小分子降解颗粒的形成与扩散 ③生物降解，就是巨噬细胞和多核吞噬细胞等白细胞的参与下将化学降解得到的小颗粒进一步分解、消化，并将其运送至周围组织进入循环系统的过程。
三种降解过程使得BG颗粒在生物组织中被逐步降解和吸收，其降解速率与其促进骨修复的速度相适应，在促进新骨形成的同时，本身亦随降解而从体内消失，并为新生组织所代替。
四、生物玻璃/高分子聚合物复合材料
虽然生物玻璃具有良好的生物活性和生物相容性,但是由于其机械强度低 ,脆性大 ,尤其是抗弯强度不足 ,严重限制了这类材料的使用范围。相比之下, 部分高分子聚合物具有较好的抗拉强度、抗弯强度以及较大的弹性模量。因此，将生物活性玻璃与高分子聚 合物进行复合, 不仅可以保持材料各原有组分的优良 性能 ,还可以得到单组分材料所不具备的性能 ,具有广 泛的应用前景。常见的生物玻璃和微晶玻璃能与骨组织形成生理结合,这种结合力往往大于生物玻璃或骨组织的内部结合力,测试组织与生物玻璃的结合强度时,断裂往往发生在骨组织或生物玻璃内部,而不是二者的结合界面上,一些生物玻璃甚至能与软组织结合。生物活性玻璃或微晶玻璃在植入后表面溶解,表面溶解出的Si离子能为羟基碳酸磷灰石(HCA)形成提供合适成核位置,而体液中的和溶解产生的Ca、P离子,则沉积生成富Ca、P无定形层并最终转化为能与组织紧密结合结晶HCA层界面,其化学组成和结构上均与骨组织中的矿化相相近。生物惰性材料植入体内后,成纤维细胞在其表面增殖,最终形成纤维组织包囊;而生物活性玻璃或微晶玻璃植入体内后,成骨细胞较成纤维细胞更易在HCA层表面增殖,从而和新骨直接结合而不会在界面处产生纤维组织包囊。
1.生物玻璃纤维/聚合物复合材料
Hae-Won Kim等利用电纺织技术将组分为 58SiO2-38CaO-P2 O5 的生物玻璃凝胶制成平均直径 320nm 的纳米生物玻璃纤维,与Ⅰ型胶原蛋白复合, 制得了纳米生物活性玻璃纤维/胶原蛋白复合材料。将 材料浸在 SBF 液中发现 ,在较短时间内材料表面即可 形成类骨羟基磷灰石层, 表明该复合材料具有良好的生物活性。G .Jiang等利用单体传递模塑技术以及 表面引发聚合反应将经过表面处理的连续生物玻璃纤 维与己内酯复合 ,制成了生物玻璃纤维/聚己内酯复合 材料。研究发现, 表面引发聚合反应可以改善玻璃纤 维增强材料与基体材料界面连结合状况 , 从而有效提 高了材料的弹性模量、抗弯强度以及耐水性能。
2.生物玻璃微粒/聚合物复合材料
A .J.Aho 等先将 E 玻纤与 PM MA 复合 , 制得 表面多孔的 PM MA 纤维增强复合材料。 然后将S53P4 生物活性玻璃(SiO2 53 %, Na2 O 23 %, CaO 20 %, P2 O5 2 %,粒径 315 ～ 500μm)粉末引入材料表面 的孔隙中, 制得生物活性玻璃/PM MA 纤维增强复合 材料。家兔植入实验表明该材料具有良好的生物相容 性和骨诱导性, 能够促进新骨的形成。 Eeva Orava 等[利用溶剂浇铸与 CO2 气体发泡技术制备了孔径 为 50 ～ 500μm 的多孔 PLGA/生物玻璃复合支架。材 料中相互连通的多孔结构大大增加了材料的表面积 , 不仅有利于材料的降解, 而且可以促使成骨细胞向材料内部生长,从而使材料与人体组织结合更加紧密, 可用作非承重部位的骨修复材料。David Eglin等将生物玻璃粉末(粒径 70 ～ 90μm)与胶原蛋白复合,制得的 材料具有较好的柔韧性及机械强度, 将材料浸入 SBF 液中发现材料表面可以在较短时间内形成 H A 沉积 层,表明材料具有良好的生物活性。
五、生物玻璃/无机非金属复合材料
生物活性玻璃和钙磷酸盐，这个可能抵消这种酸性降解的物质是另一个提出使用复合材料的重要原因。其他性能的热塑性塑料由它们优秀的加工性能来生成一个宽范围的降解率。通过使用不同的分子重量和化学计量比。在过去的10年里,越来越多的研究小组的工作在生物可降解生物材料的发展上开展弹性骨组织工程的应用程序。有一个疏水性聚合物,接受一个异构水解过程,主要是仅限于聚合物水界面。此属性称为表面侵蚀。三个代表表面易受侵蚀的聚合物：聚兰格、芥酸二聚酸酐和聚磷腈。这些表面聚合物一直作为药品。当用作脚手架材料时，表面侵蚀特征提供了三个关键的优势:(1)保留机械完整性,维护质量的体积比,(2)最小的毒性作用,由于低溶解度和浓度的降解产物(3)显著增强的骨长入到多孔支架。可生物降解的热塑性橡胶合成弹性体可以分为两类:热塑性弹性体和交联弹性体,交联弹性体是一个在共价键中创建硫化的过程,交联在热塑性弹性体中是一个较弱的偶极子或氢键。线性热塑性弹性体通常包括:氢键硬段和无定形软段,氢键硬段提供机械强度和刚度,而软段提供的是灵活性。
羟基磷灰石(H A)是天然骨组织主要的无机成分, 可以用作天然骨的替代物植入人体, 具有良好的生物相容性与骨传导性。但是由于致密的羟基磷灰石后期 加工性能比较差，且机械性能与天然骨不能完全匹配, 一定程度上限制了其应用范围。因此, 人们尝试将羟 基磷灰石与其它材料进行复合, 从而制备出性能更加 优良的羟基磷灰石复合材料。生物活性玻璃具有良好 的生物活性和骨诱导性, 能够诱导成骨, 与羟基磷灰石 复合后可以制得生物活性良好的骨修复材料。
Eun-Jung Lee等利用热压技术在 700 ～ 800 ℃条件下制成了生物玻璃/HA 复合材料, 与利用液相烧结法得到的生物玻璃/H A 复合材料以及纯 HA 陶瓷相比,材料的抗弯强度大大提高(约 60M Pa),SBF 液浸泡试验表明,与纯 H A 相比, 材料能够激活成骨细胞, 具有良好的生物相容性和生物活性。 QingshanZhu等利用 Near net-shape 法将羟基磷灰石粉末制 成多孔羟基磷灰石薄片, 然后在 850 ～ 950 ℃条件下将熔融的生物玻璃(SiO2-B2 O3-Li2 O-CaO)与上述羟基磷灰石薄片复合得到 H A/生物玻璃复合材料。研究表明, SiO2-B2 O3-Li2 O-CaO 系生物玻璃与羟基磷灰石具 有良好的化学相容性, 且在 900 ℃左右黏度较小, 能够渗透进入多孔羟基磷灰石基体材料内部, 同时基本不与羟基磷灰石发生反应改变基体材料的组成。机械性 能测试表明复合材料的断裂强度与韧性分别为 76M Pa 和 0 .76MPa ?m1/2 ,与致密羟基磷灰石机械性能十分接近。D .Stojanovic 等利用电泳沉积(EPD)法制备了生物玻璃-羟基磷灰石涂层钛合金(Ti6Al4V)材料 ,并研究了沉积电压以及时间对涂层形态和厚度的影响。
六、生物玻璃涂层及其作用
金属基骨修复材料虽然具有较高的机械强度以及生物相容性,但是由于其不具备生物活性, 植入人体后无法促进骨缺损部位的修复, 并且由于材料在使用过程中发生磨损腐蚀, 金属离子扩散到周围组织环境中,可能引起组织发炎或植入体松动等不良反应。如将金属材料作为基体 ,在其表面涂覆生物玻璃涂层 ,则材料既可以保持金属基体较高的机械强度, 又具有一定的生物活性 ,从而可被用作承重骨的植入替代物。目前可被用作基体材料的金属主要有不锈钢和钛合金, 但是由于不锈钢比重较大, 生物相容性较差,