发布时间 : 星期四 文章第三章第二节 非口服药物的吸收更新完毕开始阅读2f3dfe4bcaaedd3383c4d3e0
第二节 口腔黏膜给药
3-2 患者李某，男，60岁，医院诊断其患有心肌梗塞，医生嘱其随身携带硝酸甘油片备用。一日李某半夜突觉心前区疼痛难忍，忙舌下含服硝酸甘油片，几分钟后症状缓解。 问题： 1．硝酸甘油为什么要舌下给药？药物是通过什么途径吸收的？ 2．什么样的药物适宜舌下给药？ 口腔黏膜给药（buccal mucosa administration）与传统的口服给药有着相似之处，一些不宜口服或静注的药物通过口腔黏膜给药能够有效地吸收，相较于其它黏膜给药方式，口腔黏膜给药具有较为重要的地位。近年来，这种给药方式正越来越多的受到人们的重视。
一、口腔黏膜的特征
（一）口腔黏膜的结构 口腔黏膜总面积约为200 cm2，根据解剖部位不同，可分为颊黏膜（buccal mucosa）、舌下黏膜（sublingual mucosa）、齿龈黏膜（gingival mucosa）和硬腭黏膜（hard palatine mucosa）等[4]。不同部位黏膜的面积、厚度、角质化程度等均不同。口腔黏膜表面覆盖着复层鳞状上皮，一部分分化形成角质层，另一部分则为未角质化组织。角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。其中颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角质化，表面积分别约为50 cm2 和 26 cm2，厚度分别为500 μm～800 μm和100 μm～200 μm，最有利于药物透过吸收而发挥全身作用。
口腔黏膜下毛细血管丰富，且直接汇总至颈内静脉，血流不经过肝脏而直接进入体循环，故经此部位吸收的药物可绕过肝脏的首过效应。口腔黏膜的血流也因位置不同而具有差别， 如颊黏膜为2.40 ml·min-1·cm-2，舌下黏膜为0.97 ml·min-1·cm-2。口腔血流量较大，通常不会成 为药物吸收的限速因素。 95
（二）唾液层 口腔黏膜表面覆盖着一层约为0.07 mm～1. 00 mm厚度的唾液层，唾液的pH值为5.8～7.4，含有99%的水分，人的唾液中含有粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等，与胃肠道相比较，口腔中代谢酶的活性低得多。唾液由唾液腺分泌，其作用是：湿润口腔、帮助食物消化、润滑食物以利咀嚼和吞咽以及保护口腔组织。成人每天大约分泌1.0 L～1.5 L唾液，但个体差异较大。唾液分泌量有时间差异性，一般清晨唾液分泌最多，熟睡时分泌最少。
二、口腔黏膜给药方式的分类及特点
（一）分类 根据口腔黏膜解剖与生理特点，将口腔黏膜给药途径分为局部给药和全身给药两种方式，其中全身给药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。颊黏膜吸收途径指将药物放置在颊黏膜旁，药物溶解后经颊黏膜吸收进入体循环；舌下黏膜吸收途径指将药物放置在舌下，使其迅速溶解和吸收，通过舌下血管进入体循环。局部给药时直接口腔给予药物，药物与受药部位直接接触，例如：局部使用抗生素、抗真菌药物、局麻药物[5]。
（二）特点
1、口腔黏膜给药途径优势：①口腔黏膜有丰富的血管，药物可通过毛细血管直接进入体循环，避免了胃酸及胃肠道消化酶对药物的降解作用，并可绕过肝脏首过效应，加之黏膜处酶活性较低，故口腔黏膜给药可提高药物生物利用度；②给药方便，简单易行，该途径有可能使剂量更为精确，起到小剂量大效应的作用，可以根据组织通透性情况进行局部调整，便于紧急清除，具有良好的依从性；③黏膜组织几乎无角质化，较皮肤更易被药物透过；④与鼻腔黏膜相比，口腔黏膜不易损伤，修复功能强，故口腔黏膜给药途径较少造成口腔黏膜病理损伤和刺激作用；⑤易于进行缓控释操作和定位给药。
口腔黏膜给药的不足：①由于口腔中黏膜的吸收空间有限，药物释放系统体积受限；②不自主的唾液分泌和吞咽可影响药物的效能；③药物的味觉刺激影响该途径的依从性。
综上，口腔黏膜给药与其他黏膜给药相比的特点，如表3-1所示。
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表3-1 口腔（颊）黏膜给药与鼻腔黏膜、经皮给药的比较 生物利用度 起效速率 黏膜强度 持续时间 方便程度 避开代谢与降解 黏膜总面积
口腔（颊）黏膜
中 中 中 优 中 优 一般
鼻腔黏膜 优 优 一般 一般 一般 一般 中
经皮 一般 一般 优 中 优 中 优
三、影响药物口腔黏膜吸收的因素
1．生理因素
（1）口腔黏膜结构的影响：口腔黏膜吸收以被动扩散为主。低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道进入组织间隙；对脂溶性药物，由于口腔黏膜细胞膜具有双脂质层结构，药物可经被动扩散透过黏膜，但必须透过上皮细胞的多层结构才能到达毛细血管。角质化上皮和非角质化上皮的外层约20%～25%的组织是由复层扁平细胞构成的，排列较紧密，使外来物质难以透过，构成了药物穿透口腔黏膜的主要屏障。口腔黏膜的角质化上皮相对较薄，其表面主要由20多层充满角蛋白结晶的鳞状上皮构成，细胞之间通过纤维连接，这些均构成了药物的穿透屏障。而口腔中的非角质化上皮基底很薄，约为100 μm，细胞间的连接不太紧密，活动性较大，故药物对其的穿透能力优于角质化上皮。
通常认为口腔黏膜的渗透性能介于皮肤和小肠黏膜之间，那些口服吸收效果好、生物利用度较高的药物，口腔黏膜给药不一定比口服更好。药物的吸收速度和程度与口腔黏膜的结构与性质密切相关。口腔内不同部位给药，药物吸收的差异很大，其中以舌下黏膜的渗透性能最强，药物吸收迅速，给药方便。甾体激素、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯等许多口服肝首过效应强或在胃肠道中易降解的药物，舌下给药后生物利用度显著提高，其次是颊黏膜，最慢的是齿龈黏膜和腭黏膜。
（2）唾液冲洗作用：唾液的冲洗作用是影响口腔黏膜给药制剂吸收的最大因素，舌下片剂通常因此而使保留时间变短，同时口腔其他部位的黏附制剂也可能因此而使其释药速度改变，释药维持时间缩短。有些药物制剂的释放依赖于唾液，药物吸收受
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唾液分泌量的时间和个体差异影响较大，如一些缓控释制剂可在清晨释放增多，在熟睡时释放减少。由于唾液的缓冲能力较差，药物制剂本身可能使口腔局部环境的pH改变进而影响药物的解离性。此外，唾液中酶的活性较低，其它的有机或无机成分一般对药物的释放无影响。唾液中含有的粘蛋白对黏膜贴附制剂的附着有利，但是粘蛋白也可能与药物发生特异性的或非特异性的结合，使药物的吸收减少。
（3）其他影响：口腔中的酶会使一些化合物在口腔中代谢失活；口腔黏膜的物理损伤和炎症亦可使粘膜局部通透性增加而影响药物吸收；唾液的pH和渗透压也会影响药物的口腔吸收。口腔黏膜给药对药物的味觉要求较高，舌背侧分布有许多被称为味蕾的味觉受体，使某些具有苦味的药物和赋形剂应用受到限制。
2．药物因素 与药物本身有关的脂溶性、解离度和分子量大小可影响药物经口腔黏膜渗透的能力。大多数弱酸和弱碱类药物能通过脂质膜吸收，它们的口腔黏膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配学说。这些药物的分子型容易透过口腔黏膜，离子型难以透过脂质膜，例如脂肪酸的口腔黏膜吸收依赖于溶液的pH，分子型比例愈高，渗透系数愈大。
水溶性药物如甲状腺素释放激素和异丙肾上腺素的颊黏膜吸收不依赖于溶液pH，甲状腺素释放激素在pH4.0和pH8.0时家兔颊黏膜渗透系数相等，表明水溶性药物在离子型时也能通过细胞间途径吸收。亲水性药物的吸收速度取决于分子量大小，小于75～100的小分子药物能够迅速透过口腔黏膜，分子量大于2000的药物，口腔黏膜渗透性能急剧下降[6]。
3．剂型因素 药物经口腔黏膜给药的剂型较多，根据用药目的发挥局部或全身作用。溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片剂等多以局部作用为主，可用于治疗口腔溃疡、细菌或真菌感染以及其他口腔科或牙科疾病。全身作用常采用舌下片、粘附片、贴膏等剂型，吸收主要部位是颊黏膜和舌下黏膜。
（1）溶出速度的影响：舌下给药的主要缺点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。一般药物在舌下仅能保留几分钟，因此舌下片剂需要药物溶出速度快、剂量小、作用强。目前舌下给药的制剂大多是为一些需迅速起效的脂溶性药物设计的。
（2）黏附性的影响：颊黏膜表面积较大，渗透性比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。常用的生物粘附剂有天然和合成高分子材料两类，天然的有明胶、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等，合成的有聚丙烯酸类, 聚卡波
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菲、卡波姆等、纤维素及其衍生物等。相比于舌下黏膜给药，颊黏膜给药受口腔中唾液冲洗作用影响小，制成生物粘附贴片或生物黏附片后能够在颊黏膜上保持相当长时间，有利于蛋白多肽类药物吸收和控释制剂释放。因此，近年来不断有此类制剂上市，例如利用羟丙甲基纤维素及卡波姆等高分子材料制成黏膜贴附片剂，能够在较长时间释放甾体激素类抗炎药，用于治疗口腔溃疡效果良好。
（3）附加剂的影响：因为颊黏膜的渗透性能相对较差，在制剂中加入促透剂，可以改善口腔黏膜通透性。在促透剂的作用下，细胞交联发生改变，细胞间隙变宽，从而促进药物渗透。另外，促透剂与肌纤蛋白丝结合也能增加药物在细胞间的渗透。常用的促透剂有螯合剂、表面活性剂、胆盐、脂肪酸、非表面活性剂等。
黏膜吸收促进剂的主要作用机制与经皮吸收促进剂相似，但黏膜没有角质层这一屏障的干扰，促渗机制更加多样。其作用机制主要有：①改变黏膜脂质双分子层结构，降低黏膜层粘度，提高黏膜细胞通透性；②使黏膜上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松，使药物容易通过黏膜屏障，如阴离子表面活性剂、壳多糖及月桂氮卓酮等[7,8]；③增加细胞间和细胞内的通透性，如皂苷类；④加速黏膜处血流，提高黏膜药物浓度梯度，提高药物的转运速度，如某些表面活性剂；⑤抑 制药物作用部位蛋白水解酶的作用，如胆酸盐；⑥促进黏膜细胞膜孔形成；⑦防止蛋白聚集，如 螯合剂水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热力学运动。 99