发布时间 : 星期日 文章灭菌无菌工艺验证指导原则更新完毕开始阅读3d74073ec4da50e2524de518964bcf84b9d52d13
过滤装置与过滤料液或溶剂之间可能存在诸多化学相互作用，过滤器生产商所提供的代表性的化学相容性表通常只作为过滤器使用者的参考，过滤器使用者需要进行更全面的测试。通常的化学相容性试验包括：接触料液前后的目视检查、过滤过程中流速变化、滤膜重量变化、过滤前后起泡点变化等。
3.2.2.4 吸附性研究
吸附是所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的构成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、硬件和支撑性材料。吸附试验条件可以根据实际生产条件确定，流速、过滤时间、料液浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。吸附试验中采用的检测方法可以采用产品质量标准中所确定的相关检测方法。 4原料药无菌生产工艺
无菌原料药是指在法定的药品标准中规定无菌检查项目的原料药。化学原料药的常用生产工艺包括化学合成工艺、微生物发酵工艺，以及采用微生物发酵产品作为起始原料的半合成工艺；而原料药的无菌工艺特指对制成的原料药进行无菌化处理的相关工艺，无菌工艺之前的生产过程不属本章节的讨论范畴。但对于用于无菌制剂生产的无菌辅料（如盐酸精氨酸、碳酸氢钠等）的无菌工艺验证也可以参考本指导原则的相关要求。
与无菌制剂工艺相比，无菌原料药的生产工艺一般要更复杂，设备类型多种多样，且不同的工艺有不同的特点。工艺过程中的物料、内包装材料、设备（包括阀门、管道等相关部件）的灭菌和无菌传递、对接、组装等操作相比无菌制剂要复杂的多。原料药从非无菌转化成无菌状态的常用方法是通过除菌过滤来实现。该过程受料液性质影响很大，需要根据料液的性质选择适当的过滤器及滤芯的材质。另外，原料药的生产设备通常体积较大且内部结构复杂，在选择放置位置或进行投料、取样、回收操作时应考虑如何保证洁净区内的气流流向符合要求，以及如何匹配好高效过滤器的位置与设备本体之间的位置分布等。
尽管无菌制剂和无菌原料药在生产过程和质量控制特点上存在诸多不同，但就无菌保证的基本原则，以及生产管理和验证的基本原则而言，两者的要求又是相通的。因此在生产设备、厂房设施、洁净级别及监测、灭菌工艺与方法及质量控制要求等方面，无菌原料药和无菌制剂的要求可以相互参考。
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4.1 无菌原料药生产工艺特点
无菌原料药可以通过最终灭菌或非最终灭菌的方式获得。对于采用最终灭菌的无菌原料药，必须严格控制微生物污染、细菌内毒素和不溶性微粒的水平。由于多数原料药的耐热性较差，所以通常无菌原料药采用非终端灭菌的方式生产。
无菌原料的精制过程和除菌过程经常结合在一起，作为生产工艺的一个单元操作来完成。目前生产上最常用的方法是无菌过滤法；即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液，再通过0.22μm孔径的过滤器以达到除去细菌的目的。无菌原料药常用工艺包括溶媒结晶和冷冻干燥两种，前期国内也有采用喷雾干燥工艺的无菌原料药，但是多因为其生产工艺不能满足无菌工艺的验证要求而逐渐被放弃或进行了工艺变更。无菌过滤溶媒结晶工艺和冷冻干燥工艺涉及的具体设备和操作各不相同，但都采用除菌过滤的方式使料液从非无菌状态转变为无菌状态，并且要在此后的干燥、粉碎、混合以及分装过程中始终保持无菌状态。 4.1.1 溶媒结晶工艺
典型的溶媒结晶工艺流程包括非无菌原料药的溶解、除菌过滤、结晶、固液分离（如常用过滤、离心等方法）、洗涤、干燥、粉碎、混合、分装等过程。溶解环节应关注物料的微生物负荷、溶剂的质量、设备的微生物污染水平以及使用的料液输送动力源（如空气或氮气）的微生物污染水平。除菌过滤环节应关注滤器本身的无菌性、过滤器与料液的相容性、滤芯本身及装配后的完整性、过滤器的清洗及灭菌周期、过滤器的除菌效率、除菌滤器前料液的微生物污染水平等。结晶环节应关注设备无菌性、密封性及密封装置的可靠性、设备的清洗及灭菌周期、呼吸器的完整性及无菌性；如需加入晶种，晶种本身应符合无菌药品的要求，并且应验证晶种加入过程的无菌保证。过滤或离心环节应关注设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期、呼吸器的完整性及无菌性等。洗涤环节应关注洗涤溶剂的无菌性。干燥环节应关注干燥设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期、呼吸器的完整性及无菌性，以及真空系统的防倒吸设置（如使用真空，应在管路上安装除菌级别的过滤器）。粉碎环节应关注设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性；粉碎用气体（如使用气流粉碎机）的无菌保证、给料方式的无菌保证水平等。混合环节应关注设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期等。分装环节应关注分装设备本身的无菌性或者其产品暴露洁净级别是否达到A级区标准，关注内包装材料的无菌性、
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内包装材料的递入方式、内包装容器的密封性以及取样环节的无菌保证。 4.1.2 冷冻干燥工艺
冻干无菌原料药的典型流程包括原料药的溶解、除菌过滤、冷冻干燥、粉碎、混合和分装。其中除冷冻干燥环节外，其它工艺步骤的关注重点可参考溶媒结晶工艺的相关要求。冻干工艺环节中应关注的主要问题包括冻干机本身及附属装置的无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期、设备的可清洗及可灭菌性；真空系统的保证及干燥后的压力平衡，补气过程的无菌保证（宜补充无菌气体或者在冻干机上安装除菌呼吸过滤器），以及物料进出设备时的无菌保证。 4.2 无菌原料药工艺验证
采用终端灭菌工艺的无菌原料药工艺验证可参考制剂终端灭菌工艺验证的相关要求。非终端灭菌的无菌原料药工艺验证主要包括培养基模拟灌装验证和过滤除菌系统验证。其中的过滤除菌系统验证可参考无菌制剂的相关要求，并重点关注进入结晶罐的所有物料（如原料药、溶媒、酸碱、气体等）均应除菌过滤，并进行相关验证。 4.2.1 验证批量
常规生产批量较小的无菌原料药，应最大限度模拟大生产的批量。对于常规生产批量较大的无菌原料药，考虑到模拟大生产批量的可行性和实际介质培养的可行性，模拟灌装批量可以比大生产批量小，但模拟介质应能够接触到所有产品可能接触的设备内表面。并能够充分模拟实际生产可能遇到的其它各种最差条件。
4.2.2 最差条件
选择最差条件时，应考虑进出人数（包括维修人员）、生产材料、设备设施在无菌区的暴露时间、设备灭菌后至开始灌装前的间隔时间，以及微生物抑制因素（如温度、氮保护、抗生素）的调整和消除等。应确认模拟介质是否能接触到实际生产工艺过程中所有无菌产品可能接触到的表面，时间间隔是否具有可比性（比如溶解过滤时间应不短于实际生产过程中使用的时间），可将时间延长来模拟最差条件，如果缩短时间来模拟，需要说明/论证是否缩短时间后的条件可等同于生产工艺的最差条件。
其它要求可参考无菌制剂的验证相关内容。
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附件1：灭菌工艺选择的决策树
溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树
Fo≥12分钟） 产品是否可以过度杀灭（否 产品是否可以湿热灭菌 －Fo≥8分钟，达到 SAL≤106 否 是 是 采用过度杀灭法 处方是否可以通过 微生物滞留过滤器过滤 否 是 采用湿热灭菌 Fo≥8 分钟 无菌配药和灌封 除菌过滤和无菌工艺相结合 20