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【问题解答】水系统类60个问答
调试验证
Q1.注射用水和纯化水系统都已长时间停机，现计划开始使用，因为注射用水是以纯化水来制备的，那么需要纯化水系统验证周期结束后才能开始进行注射用水系统的验证吗？ 如果这样做，假如过程中纯化水检测出现了不合格，后续处理程序应该怎么做？
答：新系统必须遵守这个原则，对于已验证的系统，停机之后重点是确认系统处于已验证的参数设置和运行状态，原则上也遵守这个原则。如果同时开始，建议注射用水取样过程中，同时对该供水PW使用点每天取样。要根据纯化水的不合格项具体问题具体分析，如果是理化项不合格，WFI会受影响较大，因为理化类杂质大部分还是纯化水机来去除的，如果是微生物，WFI受影响较小，因为蒸馏过程就是高温消毒过程。 出处：验证咨询技术交流群 版本：2018-01
Q2.目前本公司压缩空气系统的验证项目主要做了微粒、微生物、水、油四项。我们的理解：水、油上游主管线进行确认，确认合格后，下游由于是密闭管线，就不用再确认了，微生物和微粒考虑终端使用点，我们的设计终端都有除菌过滤器，而且完整性检测周期很频繁，这样还需要特意定期验证这种除菌过滤器证明完整性合格的终端管线吗？
答：关键看用气点的用途，如果用在无菌工序上，每次使用后要测完整性，如果用在非无菌工序，定期测就可以。周期多长，根据试验数据评估，一般每周测，没问题，两周测，再没问题，再延长，最后确定一个适宜的期限。 出处：验证咨询技术交流群 版本：2018-01
Q3.纯化水做三个阶段，前两个都是21天，第三阶段一年。纯化水警戒线纠偏线是在第二阶段后确定，还是第三阶段呢？
答1）：中国GMP疑难问题回答：警戒限度根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控；警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内；超出瞀戒限度并不—定意味已危及产品质量。达到警戒限度，应密切关注水系统的工艺参数，进一步严格执行操作规程，增加监控频率，不必采取纠偏措施。
出处：中国2010GMP疑难问题问答 版本：2010GMP疑难问题问
答
答2）：制定警戒线，纠偏线不是一次性行为，重在管理效果。推荐在第二阶段完成后初步确定，在第三阶段监测过程中，考察是否有必要修订，或定期进行修订。
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Q4.水验证的第二阶段和第一阶段的取样频率必须一样么？能不能总送总回每天取，其他点每周取样呢?
答：FDA WHO等官方指南要求是两阶段一样，ISPE GPG 水和蒸汽调试与确认指南也推荐一致但是该指南指出也可以通过第一阶段的检测结果等因素来减少第二阶段的取样频次如总送总回每天取样其他用点每周取2次。 出处：验证咨询技术交流群 版本：2018-01
Q5.无菌生产中用到的纯蒸汽做验证一般做几个周期，是不是每个取样点全部全检，如果做三个验证周期的话是不是第一个验证周期结束后就可以使用，还是三个验证周期结束后方可使用，有没有这方面的规定？
答：纯蒸汽的验证指南有明确说法的一般都是参考中注射用水的验证方法，实际执行经验有两种方式 1.PQ一个周期，连续一周 ，每天取样；2.ISPE指南的推荐三个周期：第一阶段：（start up）大约3天，对每个使用点最少取样一次，每个纯蒸汽发生器出口最少取样一次 ；第二阶段：（system consistency/stability）大约一个星期，对每个取样点最少取样一次，每个纯蒸汽发生器出口要多于一次； 第三阶段：（deviations）大约4周，每周对系统取样一次，纯蒸汽发生器出口每周取样一次。 出处：验证咨询技术交流群 版本：2018-01
Q6.1.我公司的纯化水因为外网停电停止运行，面对这种情况，我们考虑做个纯化水系统关于停电的验证，证明纯化水系统停电一定时间内水质不受影响，以后再遇到意外停电的情况，不走偏差。不知道这样可行吗？2.我们的空调系统做过停机确认，QC设备（稳定性实验箱、气液相等）有备用电源，这些好说些。纯化水系统原来没遇见过停电的问题，我的想法是:根据我们的实际情况做一下纯化水系统因停电等因素造成的意外停机验证，这样以后再遇到这样的问题，我们可以根据验证数据进行风险评估，相应采取一些措施，这样来降低风险。
答：1.如果之前没做过水系统停泵测试，没有相应数据积累，需要走偏差，然后由偏差、CAPA引出需要做补充水系统停泵验证，这样的逻辑更符合GMP管理的思路另外，停电偏差不只是水系统受影响，空调、生产、QC设备（稳定性培养箱）等需要全面评估下，纯化水的微生物负荷高，建议停了之后消毒，然后再用。2.做水系统的停泵测试后，有了相应的数据积累，也便于指导您日常生产中的异常情况处理。
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Q7.我们新上的纯水系统正在验证，现在处于性能确认阶段，而我们车间在纯化水系统验证过程中进行试生产，其中出现意外停电，导致纯水系统有2小时没有循环，来电后我们立即将原来
的纯水排掉，重新制水并取样检测（理化项目均合格），纯水分配系统进行灭菌，灭菌后重新制水，系统循环。可我们没有对灭菌后的纯水取样检测，第二天根据前一天灭菌前检测结果，签了生产指令，让车间使用新制备的水进行生产。这样算不算风险呢？（我们的工艺验证定的时间很紧，可是纯化水系统还没验证完，领导就考虑利用纯化水系统验证这个阶段进行一下试生产）。我考虑着因为还没进净化区，还是在普通合成区生产，不看微生物，所以就放行用分配系统灭菌后重新制备的纯水了。但是领导说缺少刚灭菌结束时的检测结果，无法保证灭菌后的水质？我想问，如果灭菌前的纯水理化项目检测合格，那灭菌后应该也没问题。我的这个看法对吗，另外，虽然当时灭菌结束后我们没有取样检测，但是第二天重新制水后也取样检测了，依然没问题，我能用第二天的检测结果反证前一天的决定吗？
答：试生产，不是正式生产，是否存在工艺风险需要确认水系统在工艺中的影响程度了 ，如果是用于试生产，要考虑试生产的目的是什么，您刚才的问题反馈了理化指标做了检查，灭菌后没有检，最可能会受到影响的是微生物限度，那么如果只是考察工艺本身的可实现性的话，风险不大，分配系统灭菌后未检，如果后期产品质量属性里有可会受到纯化水质量影响的，会缺失一部分数据，这个是最大的风险。不能，用第二天的检测结果反证前一天的决定是没有意义的，也不符合GMP管理理念。我想，您的问题是灭菌本身对后期产水水质的影响，这取决于贵公司的灭菌方式，无论是关注产品的理化性质，还是微生物，当时没有做，如果后期产品检测是没有问题的，对于试生产来讲就是成功的，如果有问题，没有当前的检验数据，应考虑贵公司有没有做过灭菌对水质的影响评估。（试生产本身也不是正式生产，只是为了积累生产经验，或者积累更多的数据，用以支持以后的正式生产或质量管理的，本身不用提升到验证批或商业批的高度上去管理。对于你的情况，正向考虑，你可以自己做风险评估，第一步，结合你的灭菌和灭菌后操作（如：是否进行了排空处理，排空是否充分，巴氏消毒后的水质可能含有部分细菌或内毒素），预测水质风险。第二步，结合你的工艺，做风险评估（FMEA或其它），如果经风险评估，没有影响，那就可以答复你们领导了。反方向考虑，如孙老师所说，在试生产过程中，对生产环节进行监控，在试生产结束后，检测产品质量，如果没有发现异常，就此结束。如果发现异常，从具体的异常指标入手，分析可能存在的原因，结合你的工艺，考虑水质对你的工艺是否会造成影响。） 出处：验证咨询技术交流群 版本：2018-01
Q8.纯化水系统是新上的，正在做性能确认，今天早晨停电20分钟，系统重新开启是在停电两小时以后了，这种情况停电前所进行的检测数据是不是就不能算了，要重新进行一个周期的检测。
答;在性能确认过程中出现突发事件，应做偏差处理，评估影响水质的可能性和严重程度，根据评估结果判定是否继续取样，如不确定是否影响水质，可继续取样，根据后期的结果来判定该事件是否影响水质。
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Q9.工艺验证前试验2批，其中出现意外停电，导致纯水系统有2小时没有循环，来电后我们立即将原来的纯水排掉，重新制水并取样检测（理化项目均合格），纯水分配系统进行灭菌，灭菌后重新制水，系统循环。可我们没有对灭菌后的纯水取样检测，第二天根据前一天灭菌前检测结果，签了生产指令，让车间使用新制备的水进行生产。这样算不算风险呢？
答：不用提升到验证批或商业批的高度上去管理，对于你的情况，正向考虑，你可以自己做风险评估，第一步，结合你的灭菌和灭菌后操作（如：是否进行了排空处理，排空是否充分，巴氏消毒后的水质可能含有部分细菌或内毒素），预测水质风险。第二步，结合你的工艺，做风险评估（FMEA或其它），如果经风险评估，有无影响。在试生产过程中，对生产环节进行监控，在试生产结束后，检测产品质量，如果没有发现异常，就此结束。如果发现异常，从具体的异常指标入手，分析可能存在的原因，结合你的工艺，考虑水质对你的工艺是否会造成影响。
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Q10.水系统停产后启用是怎么做再验证的？做2+2周的水质确认还是做其他方式的再确认？比如停产1个月？现在我们的做法是2+2，第一个2周结果出来以后就投入生产。
答：停产时间不同，工作可以有一些差异。重新确认，可以参照按新系统的二阶段方式做2-3周，之后按连续运行监控。如果后续水系统运行正常就没问题的。
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Q11.大家无菌生产中用到的纯蒸汽做验证一般做几个周期，是不是每个取样点全部全检，如果做三个验证周期的话是不是第一个验证周期结束后就可以使用，还是三个验证周期结束后方可使用，有没有这方面的规定？
答：纯蒸汽的验证指南有明确说法的一般都是参考中注射用水的验证方法，实际执行经验有两种方式 1 PQ一个周期，连续一周 ，每天取样2 ISPE指南的推荐三个周期 ：第一阶段：（start up）大约3天，对每个使用点最少取样一次。每个纯蒸汽发生器出口最少取样一次 ；第二阶段：（system consistency/stability）大约一个星期，对每个取样点最少取样一次，每个纯蒸汽发生器出口要多于一次； 第三阶段：（deviations）大约4周，每周对系统取样一次，纯蒸汽发生器出口每周取样样一次。
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Q12.水系统loop增加多个水点，需要URS吗？还是变更控制即可？