发布时间 : 星期四 文章无菌药品GMP检查指南更新完毕开始阅读54b2d3c6caaedd3383c4d3dc
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②委托方对确保物料和产品符合相应的质量标准所采取的措施； ③受托方必须具备的厂房、设备、知识和经验以及人员条件。 (11)人员资质及操作：
①生产负责人、质量负责人和质量受权人的资质和经验；
②关键岗位，如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌装、无菌检查岗位人员操作的规范性。
(二) 厂房、设施及设备系统
无菌药品生产厂房、设施和设备能够满足产品无菌保证要求。本系统的检查分由两部分：
1、检查、评估企业是否充分考虑厂房、设施和设备的设计满足预定的用途；
2、评估厂房、设施和设备处于受控状态的信息数据。
除检查厂房、设施设备的工艺布局和确认数据外，检查人员应重点关注厂房、设施及设备预防性维护、维修状态（如设备老化引起的变形、腐蚀等），特别是设备老化可能引起的或反复发生的异常情况，设备表面无法或难以清洁的部位、未经确认的可能影响产品质量的关键设备或系统的变更，超出设施设备生产能力的批量变化。 (1)厂房
基于产品会受到悬浮粒子和微生物污染的风险，洁净区应有适当的设计标准（如工艺布局、气流方向、洁净度级别、不同房间和区域的压差、温度、相对湿度等）。应评估厂房设施的设计和工艺布局情况（如：人物流走向、洁净区设计等），需检查洁净区确认和验证文件以证实符合设计标准。洁净区确认和验证数据一般包括：气流流型试验、高效空气过滤器（HEPA）完整性测试、气流流速测试、悬浮粒子、适当的压差梯度、温度和相对湿度等。重点检查、评估动态生产情况下的气流方式（如烟雾试验），以确认无菌药品、直接接触药品的包装材料所暴露环境的单向流和紊流情况。检查应包括但不限于所列出的内容：
①检查日常监测和维护数据是否能确保空气净化系统在设定的参数范围内持续运行（微生物监测检查要点见实验室控制系统）；
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②需特别注意洁净室内及洁净室周边厂房设施的施工，因为微生物（如真菌的孢子）可能由于墙壁的震动或其它施工作业而被释放，判定该厂房设施在正式生产前是否能够通过适当的措施和手段（如环境监测和培养基模拟灌装试验）恢复到可接受的环境控制水平；
③检查生产操作过程中悬浮粒子等环境监测的布点位臵，确认是否包含了产品、直接接触产品的包装材料暴露的风险最大的位臵；
④检查日常生产过程中是否监控压差及压差梯度、温度、相对湿度； ⑤确定连续监测系统是否有足以引起操作人员注意的报警功能； ⑥检查如有超出可接受范围内的偏差是否进行调查，以评估对产品的影响和必要的纠正措施；
⑦检查关键区域高效空气过滤器的定期检测、再验证情况，包括高效空气过滤器的完整性测试以及风速、气流流型的检查；
⑧检查洁净区的清洁和消毒情况。重点检查无菌产品暴露或未完全密封的高风险区域。应检查消毒剂的适用性、效力和局限性以及消毒程序的充分性，包括设定的消毒剂的有效期；
⑨对于共用厂房和设备，应评估其更换品种的程序和清洁程序是否能够有效防止不同产品之间的交叉污染。 (2)设备
无菌药品生产中一般使用以下设备： ①生产设备；
②直接接触药品的包装材料和容器具处理设备（如胶塞清洗机、玻璃器皿除热原设备）；
③公用系统及其相关设备（如注射用水系统及相关设备、工艺用气系统）。 检查应包括但不限于所列出的内容： ①生产设备 ②无菌生产设备
确定直接接触产品的设备（例如：过滤器、输送管路、储罐、胶塞料斗、灌装线等）和与产品直接接触的包装材料（例如胶塞）在使用前已灭菌并在使
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用过程中受到保护不会被污染。设备使用日志或其他相关信息应记录重大维修及可能增加产品受污染风险的其它问题。
③轧盖设备（西林瓶）
瓶盖是保证西林瓶密封的最终封口组件，西林瓶外的铝盖可保护胶塞免受外部破坏，同时紧压住胶塞使之完全密封。应检查评估轧盖设备的参数设臵（包括卷曲角度、压力等），并建立轧盖设备的预防性维护计划。
④灌装后目检/自动检查设备
应对灌装和密封后的产品通过手动、自动或半自动的方式进行100%的全部检查。手动或半自动化检查应指定检查环境并校准光源。半自动检查可使用传送带或旋转目检设备供操作人员进行检查。所有的传送带及旋转速率等设定的参数应通过验证确定。全自动检测系统应能对给定的产品进行一项或多项瑕疵的检查，其检查的瑕疵类型应事先被定义并制备供挑战性确认瑕疵样品。常规使用前，灌装后目检/自动检查设备确认以及挑战性确认应得到评估，挑战性确认结果与人工目检操作结果应保持一致。
⑤灭菌设备
检查应涵盖用于产品、灌装设备、容器等灭菌设备的安装（IQ）、运行（OQ）及性能确认（PQ）、操作、校准和预防性维护。灭菌设备包括湿热灭菌柜、干热灭菌柜、干热隧道烘箱、在线灭菌（SIP）设备和气体灭菌系统（如：过氧化氢、过氧乙酸）。灭菌设备检查应包括设备材质、回顾设备设计确认（DQ）中进行描述的技术参数以及是否有适当的测量装臵（如温度传感器、压力表等），并确认灭菌设备维护、校准和排水是否正常。DQ应在IQ和OQ之前进行。
应检查设备的预防性维护计划和维护记录，以确保所有主要变更进行评估并验证。还应检查设备的使用日志,如：因循环故障导致的二次灭菌可能显示灭菌设备存在严重问题。二次灭菌对产品质量的影响应进行风险评估。
灭菌设备可以用人工或者电脑控制。对于使用计算机控制系统的应进行评估并确认，如可编辑逻辑控制器（PLC）或者更复杂的数据采集控制系统（SCADA）监管控制。
⑥冻干设备
由于冻干过程中产品处于半加塞状态，在灌装结束至完全密封前无菌产品是
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暴露在环境中的。检查应确认半加塞产品的转运及装载处于A级层流保护之下。检查时应观察产品的进出箱操作。
冻干设备的检查还应包括：冻干机灭菌验证、灭菌控制措施、泄露测试、气体过滤器完整性检测、温度和压力控制器的校准等。
⑦隔离操作器
检查评估隔离操作器的设计和控制元件，应关注是否能保持产品的有效隔离，如压差、手套完整性以及物料进、出传递时的保护措施等隔离操作关键因素。应重点关注严格控制物品进出隔离操作器的传递过程，以及隔离操作器腔室内的清洁和灭菌程序。隔离操作器表面灭菌主要采用气体灭菌（如：过氧化氢、过氧乙酸），灭菌验证应证明可以使生物指示剂达到10-6的减少量。可用定量测试分析装臵（如近红外）或者化学指示剂（定性测试）去检查通过生物指示剂验证出的最差条件的位臵。其他应考虑的因素包括如生物指示剂的放臵位臵及指示剂接种表面的类型。
与产品直接接触的工器具以及隔离器的内表面应进行灭菌确保无微生物污染。
⑧限制进入隔离系统（RABS）
RABS系统是一条将操作人员与产品灌装过程进行有效物理隔离的生产线。操作人员使用手套箱、半身防护服在灌装过程中对内部区域进行干预操作。通常情况下，RABS的背景环境要求至少为C级，且操作人员应穿着规定的洁净服。
有两种形式的RABS，即“开放式的”和“封闭式的”。“封闭式的”RABS在操作全过程中完全不能打开；“开放式的”RABS一般也处在关闭状态下进行操作，但在某些预先定义的特殊情况下可以打开柜门进行干预操作。如果该系统在灌装过程中经常被打开进行干预操作，则不被认为是RABS系统，因为它无法再对关键区域进行进出限制。
应当使用杀孢子剂对RABS系统的内表面进行消毒，企业应建立消毒程序，并持续确保消毒程序的有效性。
限制进入隔离系统（RABS）的检查要点包括:
? 安装前应确认手套箱的手套是无菌的。此外，手套安装后应能够定期消毒和检漏，以尽量降低污染的风险。
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