发布时间 : 星期六 文章药品GMP检查指南-原料药更新完毕开始阅读5a2e123a87c24028915fc3a9
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5202 无菌工作服的式样及穿戴方式是否能包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落
物。
1. 是否有无菌工作服管理文件及穿戴的操作规程。 2. 现场查看穿戴方式及式样是否合理。
5203 不同空气洁净级别使用的工作服是否分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，是否制定
清洗规程。
5204 100，000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时
是否按要求灭菌。
1. 应设置不同洁净区使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣间。
2. 300，000级的洁净工作服可在非洁净室（区）洗衣房内洗涤、干燥、整理。
3. 100，000级以上区域使用的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时按要求灭菌。 4. 10，000级以上无菌操作区使用的工作服应在10，000级洗衣间清洗、并经灭菌后送入无菌区操作。
5. 清洗、消毒或灭菌的记录。
6. 清洗、消毒或灭菌的时间及使用期限的标识。
7. 是否有减少污染的措施，如同一级别工作服，因不同工段污染情况不同，但只用同一个洗衣机时，是否分批洗涤。
8. 特殊品种、特殊要求或从事阳性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。
5301 洁净室（区）是否限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量是否严格
控制，对临时外来人员是否进行指导和监督。
1. 进入洁净区人员数量应有限定。
2. 应有对外来人员进入洁净室（区）的管理文件、批准程序及进入登记制度。 3. 现场检查对外来人员进行监督、指导的执行情况。
5302 进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）是否定期进行卫生和微生物学基础知
识、洁净作业等方面的培训及考核。
1. 卫生教育的相关管理文件。
2. 培训记录、培训考核、培训档案。
5401 进入洁净室（区）的人员是否化妆和佩带饰物，是否裸手直接接触药品，100级洁净
室（区）是否裸手操作，不可避免时手部是否及时消毒。
1. 相关的管理文件。
2. 现场是否有使用化妆品、佩带饰物、裸手直接接触药品的现象。
3. 100级洁净室（区）内操作人员是否裸手操作，裸手操作是否可能与产品、容器口或容器盖内表面接触，有污染产品的风险。 4. 无上述风险而不得不裸手操作时，手部是否经常消毒，现场是否有消毒设备，有无书面规程，查执行情况。
5501 洁净室（区）是否定期消毒；消毒剂是否对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种
是否定期更换，以防止产生耐药菌株。
1. 相关的管理文件及操作规程。
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2. 消毒期限、措施方法。 3. 清洁剂、消毒剂的选择。 4. 相关记录。
5601 药品生产人员是否有健康档案，直接接触药品的生产人员是否每年至少体检一次。传
染病、皮肤病、皮肤病患者和体表有伤口者是否从事直接接触药品的生产。
1. 查相关的管理文件，应规定健康体检工作的主管部门（或专人负责）、体检对象、体检项目、体检不合格人员的处理、体检造册登记、体检档案的建立等内容。 2. 抽查人员体检档案。
六、验 证
*5701 企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出
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验证项目，制定验证方案，并组织实施。
1. 验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。供货商及咨询公司参与的验证文件需本公司质量管理部门签名认可。
2. 制订验证总计划：企业应制订验证总计划（Validation Master Plan），阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。检查是否有验证总计划，对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。
3. 是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划并实施验证。 4. 验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。
5. 回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、HVAC等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。
*5702 药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备
清洗、主要原辅材料变更。
1. 厂房及空调净化系统（HVAC）。
1.1 按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录，查压差表校准记录。 1.2 查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与实测
结果；查验证后是否建立洁净厂房环境监控计划；平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。 1.3 抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。
1.4 查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。
1.5 产尘工序的捕尘设施，检查是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；操作室是否保持相
对负压；其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料；不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。
1.6 回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，从而造成污染（系统临时故障
时，室外空气易通过回风管进入室内，造成污染）。 2. 工艺用水系统。
2.1 饮用水、纯化水注射用水系统。
2.2 饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并检查水质定期测试的结果。
2.3 纯化水及注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）记录，特别
要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性。 2.4 验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图，包括各功能段设置、使用
管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率。 2.5 纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果。 2.6 检查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，
要查系统出现偏差时，是否对受影响的批做过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响。 2.7 《中国药典》2000版对纯化水无微生物要求，但我国GMP规范（1998年修订）要求工艺用水
不得低于饮用水标准，我国饮用水微生物标准为细菌总数＜100个菌/ml；总大肠菌群＜3个/L。因此，应采取措施对纯化水系统微生物污染加以控制。美国药典对饮用水的控制标准为＜100CFU/ml以内；欧洲药典甚至要求纯化水的细菌内毒素控制在0.25EU/ml以内。因此，原料
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药生产厂对纯化水系统的微生物控制切不可掉以轻心。 3. 生产工艺验证。
3.1 生产工艺及其他产品验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。 3.2 在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中。与质量无关的
参数，如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量，无需包括在工艺验证中。
3.3 工艺验证中，应确认每种原料药的杂质都在规定限度内。如有可能，应与工艺研发阶段确定的
杂质限度或用于临床或用于毒理研究批次的数据相比较，验证批次的杂质数据不得低于规定标准。
3.4 查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。
3.5 检查三批验证产品相应原料批档案，看批档案是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物
料无标准生产的偏差。
3.6 无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。 3.7 如系无菌原料药，还应注意检查以下验证的内容和结果：
◇器具、设备（灌装器具、接受容器）灭菌程序验证的验证报告。 ◇容器干热灭菌验证数据。
◇生产人员无菌衣的清洁、灭菌记录。 ◇无菌生产环境的监控数据。
3.8 原料供货商可作为原料的项目来看待，主药供货商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要
的试验。必要时，查进货验收记录。 3.9 抽查工艺规程，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。 4. 清洁验证
4.1 原料药清洁验证的重点是残留、污染或异物夹带等对原料药的质量造成极大危险的工序。原料
药生产中，通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法往往可将杂质除去或降低到一个可以接受的标准，因此，通常不必在原料药生产的前道工序进行严格意义上的清洁验证。 4.2 如果多个原料药或中间体生产使同某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性
的中间体或原料药做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。
4.3 无菌原料药的验证应包括灭菌设备、药液滤过系统和分装系统，应对无菌操作的所有工序分阶
段、分布进行无菌验证。
4.4 少量有机物残留及水分仍能促进微生物生长，原料药及中间体可能经一段时间后才产生有害的
降解产物，因此，应在适当的时间间隔监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持
的最长时间。
4.5 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和（或）分析方法测不到
的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”。 4.6 清洁验证合格标准的制订原则。
◇企业应当根据原料药的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。
◇化学原料药全过程的清洁通常分为二级：早期中间体之间的转换采用“2级清洁”，清洁后，设备即可用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净、无可见残留物，同时要考虑化学残留量；获得原料药粗品后，采用“1级清洁”，合格标准是目检洁净、无可见残留物，且需考虑化学、清洁剂残留和微生物污染水平。 4.7 清洁验证的参照标准。
◇目测检查：干燥的设备表面无可见残留物。
◇化学残留限度：设备中的总残留限度＝最小批产量×0.1％。对于一些高致敏或强毒性的原料药，不采用上述标准，须用无可见影响的量（NOEL，Noobservable effect level）来计算前一产品在清
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