发布时间 : 星期三 文章无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则更新完毕开始阅读5f0ec367783e0912a2162a2f
理论为基础，确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：
r?dqdt?Ae???/kt?
r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）；?：表观活化能（eV）；k：波尔兹曼常数（0.8617×10-4eV/K）；t：绝对温度。
大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：
((AAT?RTQTAA?TRT)10)10
AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低10℃的老化系数；TAA：加速老化温度；TRT：正常储存条件下温度。
上述公式反映了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的货架寿命的关系。其中，Q10一般设定为2。当生产企业对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10可保守设定为1.8。如生产企业在加速稳定性试验中设定的Q10大于2，则应同时提供详细的相关研究资料。
此外，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温度一般不应超过60℃。如生产企业在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度，亦应提供详细的相关研究资料。
需要说明的是，当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿命。
（2）实时稳定性试验
实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放臵，直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。
实时稳定性试验中，生产企业应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的时间间隔内对产品进行检测。由于中国大部分地区为亚热带气候，推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为：25℃±2℃，60%RH±10%RH。
无源植入性医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
2.验证试验检测/评价项目
无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，生产企业均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。
生产企业在试验过程中应设立多个检测时间点（一般不少于3个）对无源植入性医疗器械进行检测。可采用零点时间性能数据作为检测项目的参照指标。
3.进行验证试验的产品
医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。验证的医疗器械应至少包括三个代表性批次的产品，推荐采用连续三批。生产企业可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况，如进行一个标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采用几种不同的灭菌方法。
4.验证试验中采用的统计处理方法
生产企业应在验证试验方案中设定每一检测项目的检测样品数量以确保检测结果具有统计学意义，并在试验报告中提供相关信息。 （四）参考标准
建议医疗器械生产企业尽可能采用国家标准、行业标准和公认的国际标准中规定的方法/措施对其医疗器械产品货架寿命进行验证，以减少验证结果的偏差，提高验证结论的准确性。附件中列举了可能在货架寿命验证过程中涉及的部分标准，但不仅限于所列内容。 （五）注册时应提交的技术文件
生产企业在无源植入性医疗器械首次注册时需提供详细的货架寿命验证资料，一般包括以下内容：
1.与申请注册产品货架寿命相关的基本信息。包括该医疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、货架寿命、储存运输条件等；
2.生产企业在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告；
3.实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提供试验方案中检测项目、检测判定标准、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
4.如适用，可提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告，同时提供加速稳定性试验的试验方案中检测项目、检测判定标准、加速老化参数、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；
5.包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述； 6.生产企业认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。 生产企业可在申请注册产品的货架寿命技术文件中使用其生产的其他医疗器械产品的货架寿命研究资料及验证资料，但应同时提供二者在原材料、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）等与货架寿命相关的信息对比资料和二者在货架寿命方面具有等同性的论证资料。
四、名词解释
1. 植入性医疗器械（Implantable Medical Device） 是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部或部分插入人体或自然腔道中，或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械，通过外科手段在术后臵留体内30天以上，并只能通过内科或外科手段取出。（该定义不适用于有源植入性医疗器械）
2.货架寿命（Shelf Life）
是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。
五、参考文献
1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991 2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol