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冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点
冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点
防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染 厂房 设备 生产工艺 无菌检查 物料和中间产品 人员
各个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染 一、厂房 厂房布局和建造 洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向 洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒 环境监控（包括动态监控） HVAC系统的维护和监控 二、设备
适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采用密闭系统 合理布置和安装
关键参数控制和记录仪表的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌
共用设备应有防止交叉污染的措施 设备应在确认的范围内使用 三、工艺用水
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力
注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长
水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档 四、生产工艺 1、配制工序
操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 配料处方 称量操作
称量记录
防止污染和交叉污染的措施 2、过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理 3、无菌灌装工序 关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌 动态环境的监控
无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制
培养基模拟灌装验证 无菌检验样品的取样
检查等其他活动不能影响正常的生产 4、冻干工序
冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证
冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌 冻干机
关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接 冻干的记录 五、无菌检验 无菌室及环境监控 取样计划 取样量和检验量 培养基和菌种管理 无菌检验方法 样品表面消毒处理
阳性检验结果的调查和处理 六、物料 物料的质量标准 物料的来源 物料的取样和检验 物料的供应商审计
物料供应商的变更 七、中间产品的质量控制
应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况 已配制的中间产品含量检测极为关键 澄清度检查 可见异物检查 应100％检查
可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训 八、人员 人员的培训 人员的卫生习惯 体检档案和汇总
洁净区内人员的工作服及穿着 无菌操作
粉针车间冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是对粉针车间使用F2000/12/600型灌装机在局部百级工作环境中进行冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程防止微生物污染的水平可以达到可接受的合格标准的能力。通过检查确认找出粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业过程中的控制要求，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据。 冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案
方案制订： 制订日期：
方案批准： 批准日期：
目 录
1.概括………………………………………………………………………………………………1 1.1目的 ……………………………………………………………………………………………1 1.2范围 ……………………………………………………………………………………………1 1.3责任 ……………………………………………………………………………………………1 2.确定可接受的合格标……………………………………………………………………………2 3.培养基性能测试…………………………………………………………………………………2 3.1微生物生长性能试验 …………………………………………………………………………2 3.2培养基无菌性试验 ……………………………………………………………………………2 4 模拟分装用无菌粉末……………………………………………………………………………2 4.1模拟分装用无菌粉末应具有的特性 …………………………………………………………2 4.2 无菌性试验……………………………………………………………………………………3 4.3 抑菌性试验……………………………………………………………………………………3 4.4 溶解性试验……………………………………………………………………………………3 5 模拟分装过程操作规程及操作人员控制………………………………………………………3 6 操作过程及无菌环境控制与监测………………………………………………………………4
6.1 模拟分装使用西林瓶及胶塞无菌性检测……………………………………………………4 6.2 微生物控制与监测……………………………………………………………………………4 6.3 尘埃粒子监测…………………………………………………………………………………5 7 取样计划及取样点………………………………………………………………………………5 7.1 取样计划………………………………………………………………………………………5 7.2 取样点…………………………………………………………………………………………6 8 模拟分装…………………………………………………………………………………………6 8.1 无菌粉针剂模拟分装方法……………………………………………………………………6 8.2 液体培养基制备及进入无菌分装区方法……………………………………………………6 8.3 液体培养基分装工具的选用及处理使用方法………………………………………………6 8.4 无菌粉针剂模拟分装试验……………………………………………………………………7 8.5 液体培养基分装………………………………………………………………………………7 9 微生物培养………………………………………………………………………………………7 9.1 阴性对照………………………………………………………………………………………7 9.2 阳性对照………………………………………………………………………………………7 9.3 试验样品培养…………………………………………………………………………………7 10 试验结果评价…………………………………………………………………………………8 11 验证制度及再验证时间安排…………………………………………………………………8 12 确认方案执行日期……………………………………………………………………………9 1、概括
冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是在其他各个系统（诸如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系统、设备验证、设备清洗过程验证等）验证工作完成的基础上进行的。采用培养基无菌灌装模拟试验方法进行。 1.1、目的
用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向冻干制品容器（西林瓶）内灌装经除菌过滤器过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。 1.2、范围
此验证方案适用于粉针车间冻干粉针剂灌装过程验证。 1.3、责任
生产技术部、质量保证部、QC化验室、粉针车间、设备部负责验证方案的执行，主要工作内容如下： ①、编订及实施验证方案； ②、实施确认并提供确认资料； ③、汇编测试资料于最终报告内；
④、协调参与验证过程的人员和部门，确保验证的各项要求；
⑤、将成功的结果及分装过程的需求规范化，并制定相关文件待核准下发。 2、确定可接受的合格标准
警戒限：可信限为95%时污染概率大于0.05%； 合格限：可信限为95%时污染概率小于0.1%。 分装量与污染控制数关系表
模拟分装数量/瓶 污染控制数量/瓶 模拟分装数量/瓶 污染控制数量/瓶 3000～4742 0 4743～6294 小于1 6295～7751 小于2 7752～9151 小于3