发布时间 : 星期日 文章药物化学练习题更新完毕开始阅读60672730d05abe23482fb4daa58da0116d171f81
大三下学期药物化学考试
1、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。
天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。
在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。 在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
2、试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差
异。
脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代反映（SN2）。脂肪氮芥属于强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性也较大。
芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了变化，其烷化历程为单分子亲核取代反映（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。
3、以propranolol为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β-
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受体阻滞剂, 结构中含有一个氨基丙醇侧链, 属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙 氨基取代、3 位是萘氧基取代，C2为于性碳, 由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体, 但药用其外消旋体。
为了克服 Propranolol 用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用 , 以 Propranolol 为先导化合物设计并合成了许多类似物, 其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物, 少数为芳基乙醇胺类化合物, 这两类药物的结构都是由三个部分组成: 芳环、仲醇胺侧链和N-取代基, 并具有相似的构效关系：1. 芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环, 环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4 或 2,3,6 同时取代时活性最佳。 2. 氧原子用 S 、CH2或NCH3 取代, 作用降低。 3. C2 为 S 构型,，活性强，R 构型活性降低或消失。 4. N 取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高, 烷基碳原子数少于3或 N，N 双取代活性下降。
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经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂4、
如何克服这一缺点？
经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用,可引起明显的镇静,嗜睡.产生这种作用的机制尚不十分清楚,有人认为这些药物易通过血脑屏障,并与脑内H1受体有高度亲和力,由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制.第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药.如AcriVastine和Cetirizine就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢,克服镇静作用的.而Mizolastine,C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性,避免中枢副作用.
5、合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？
相同点:①合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分;②这两部分相隔2个碳的长度为最好.不同点:①在这个乙基桥上,激动剂可有甲基取代,拮抗剂通常无取代;②酯基的酰基部分,激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基,而拮抗剂则为较大的碳环,芳环或杂环;③氨基部分,激动剂为季铵离子,拮抗剂可为季铵离子或叔胺;④大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基,激动剂没有;⑤一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉,激动剂不行.总之,合成M胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂.
6、12、简述磺胺增效剂TMP的作用机制？
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1）与对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的应用，起抑菌作用
（2）对氨基苯磺酰胺基的长度为0.69nm，宽度为0.23nm， PABA分子的长度为0.67nm，宽度为0.24nm，电荷分布也极为相似。
（3）PABA是微生物合成二氢叶酸的原料→（二氢叶酸合成酶）二氢叶酸→（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸→辅酶F→细菌DNA合成的一碳单位。 （4）人可以从食物中摄取二氢叶酸，故不受影响。 （5）代谢拮抗寻找新药的途径。 7、简述喹诺酮类的构效关系。
根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构通式构效关系可总结如下：
R2R365B8ANYO4321COOHR47XR5R1
（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。
（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环（X=CH,Y=CH）、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。
（3）l位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近氟乙基或体积较大环丙基的取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。