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生物工程导论论文
题 目 酶催化技术与手性药物的研发
Enzyme catalytic technology for the development of chiral pharmaceutical chemicals 任课教师 吴坚平
上课时间 周一第11—13节 姓 名 XXX 学 号 XXXXXXXXXX 班 级 作业完成时间 2013年11月
酶催化技术与手性药物研发
XXXXXXXXXX XXX
摘要：酶催化手性药物的制备是利用酶对手性分子构型的识别能力进行选择性催化的新兴制备型药物的方式，有反应效率高，选择性高，反应温和，符合“绿色化学”要求等优势。近年来，酶催化技术迅速崛起；同时，市场对手性药物需求极大。本文就将简单论述手性药物的研发现状，并对运用于手性药物研发的酶催化技术做一些简单介绍及评述。 关键词：酶催化；手性药物；绿色制药；
Enzyme catalytic technology for the development of chiral
pharmaceutical chemicals
Gao Shen 3120100301
Abstract：Enzyme catalytic chiral drugs produced by the use of enzymes opponents of heterogeneous elements of the identified capacity for selective catalytic emerging prepared drug the way in which response efficiency, high selectivity, mild response. This is in line with the \the same time, market your opponent of drug needs are enormous. This document will outline the nature of drug research and development, and the application of the drug research and development of enzyme catalytic technologies and do some simple introduction and commentary. Keywords：Enzyme catalytic converters；chiral drugs；green pharmaceutical process;
1 手性药品研发的意义
手性（Chirality）是自然界的本质属性之一，用于表达化合物分子由于原子三维排列引起的一种结构不对称现象。手性化合物（Chiral compounds）是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。
早在一百多年前，法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）就发现了分子的不对称现象[1]，提出了对映体(Enantiomer)存在两个旋光异构体的构想。这些对映异构体的理化性质基本相似，旋光能力也相同，但方向相反，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。手性异构体之间理化性质可以有极大的差异，与手性物质相互作用可以产生不同的产物。如天然的（-）- 尼古丁毒性比（+）- 尼古丁大得多[2]；舞毒蛾的性引诱素disparlure是舞毒蛾的性信息素，其中一种对映体在极低浓度下就能对舞毒蛾起到性吸引的作用，而另一对映体即使在极高浓度下也没有性吸引的活性作用；（S）- 天冬酰胺，味甜而（R）- 天冬酰胺，味苦等。许多与生物体密切相关的生化反应中，均和物质的手性相关联，作为生命活动重要基础在体内有重要生理功能的生物大分子，如蛋白质（Protein）、多糖（polysaccharide）、核酸（nucleic acid）等几乎全是手性的[3]，正是因为生命活动的生化反应与有机物的手性相关性，目前对物质的手性、物质的手性反应以及物质的手性合成和分离等，对人类来讲具有不可轻视的重大意义。
手性化学品已逐渐在材料、食品、化工、制药等领域大战雄风，且在医药领域的应用尤为重要。由于药物的手性对生物的应答关系，如在体内的吸收、转运、组织分配、与靶点的作用以及代谢和消除等，都可能有重要的影响，因此它们在
药物活性、代谢过程和毒性等方面均可有显著的差异。自巴斯德提出旋光异构体的构想以来，人们对各类光学异构体的理化性质和一般生理化学作用进行了广泛研究，但是长期以来对两种旋光异构体在药理作用上具有巨大差别和异构体杂质的严重危害性认识还是很不够的[4]。分子药理学研究发现，含有手性因素的药物对映体通常只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作用，还会产生一定的副作用[5]。以前缺少对此的认识，人类经历过惨痛的教训。如在在上个世纪50年代，德国一家制药公司曾经开发出一种治疗孕妇早期不适的药物——反应停，药效很好，但医生很快发现，服用了反应停的孕妇生出来的婴儿很多四肢残缺。虽然各国立即停止了该药物的销售，但已经造成了数以千计的儿童畸形，后来发现反应停中一种构型有致畸作用。显然，研究手性药品的研制对人类健康有着重要意义。
2 手性药物工业的发展现状
当前手性药物已成为国际新药研发的新方向之一。全世界已经上市销售的药物总数有1850种，手性药物占1045种，其中天然及非合成药物（523种）99％为手性药物，合成药物（1327种）中手性药物为40％，但合成手性药物中以单一异构体销售的药物很少。只占其12％[6]。国际上正在开发的1200中药物中，有820种熟语手性药物，手性药物的比例今后将进一步上升至80%左右，单一异构体的生产在制药工业中占有越来越重要的地位。人们对于效果好、毒副作用更小的药品和新化学实体（NCEs）的需求，推动着手性技术的发展，手性药物大量增长的时代正在来临[7]。
手性药物工业的飞速增涨主要由以下两个原因造成。首要原因在于基础化学的研究进展，第二个原因在于各国的相关管理政策的出台。1992年美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）首先对具有手性的光学活性药物制定了严格的管理要求和相应政策，规定含手性分子的药物最好以单一异构体形式申报；对于用消旋体申报的药品，需提供对映体及消旋体药物，也鼓励开发单一异构体，可作为Ⅱ类化学品，也可作为新药提出申请，并能得到5年的专业保护。此法也为加拿大、欧洲、日本等国使用，我国药检部门也制定了相关法规[8]。
3 酶催化技术与手性药物的研发
如何制备有着广阔市场和重要意义的手性药物呢？目前一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法（包括机械拆分法、化学拆分法、生物拆分法、晶体结晶法）、化学合成（包括手性源法、手性助剂法、手性试剂法和不对称催化合成方法等）和生物合成法获取[9]。多年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现， 越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到，不对称合成己成为获取手性物质的重要手段。与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
近20多年来，很多长期从事化学合成研究的工作者对微生物和酶反应发生了兴趣，与此同时，很多长期从事微生物和酶的研究的工作者对如何将此应用于有机合成发生了兴趣，从而使生物催化转化(biocatalytic transformation)成为一种进行不对称合成的重要技术。生物合成可以直接利用微生物（微生物法）也可以将一种或一系列酶从微生物中分离出来再利用（酶法）。使用酶法时无需将
几种酶分离，而是利用整体细胞，即所谓的微生物法，但真正起作用的仍是酶。下文就将着重叙述生物合成技术中的酶催化技术与手性药物开发的关系。
3.1酶催化技术在手性制药工业的地位
随着酶催化工艺在辉瑞、默克等多个国际制药巨头全球畅销药物工业制造中的应用，生物催化技术在制药工业中的显示效应不断扩大，尤其在过程替代、实现更绿色的制药工艺中发挥了重要作用,多次荣获美国总统绿色化学挑战奖[10]，重要地位获得广泛认可。与十年前相比，生物催化不再是化学家和过程工程师无计可施时的最后选择而成了主动选择的工具，且其催化应用模式由基于有限品种的生物催化剂设计合成路线转向基于低成本、低能耗和高产出的过程需求来设计理想的生物催化剂[11]。从各酶制剂及医药制造企业的发展中可明显窥见生物催化融入制药工业且日益受到重视的路径[12]。成立于2002年的代表性生物催化创新性公司Codexis,其2011年酶制剂及相关产品的销售额达到4900万美元,采购商绝大部分为医药和精细化学品制造企业。另据Codexis的统计,其合作企业,如Ampac Fine Chemical、和DSM等共生产10tCodexis自主研发的酶用于医药中间体的制造。另一些知名医药化学品供应商如BASF,Kaneka等纷纷成立了生物催化研发部门。同时，生物催化技术蕴含的商机催生了相关企业合并和重组和创新企业涌现。如Cambrex收购IEP，Johnson Matthey收购X-zyme等。
3.2酶催化技术的优势
酶催化技术在制药工程中的地位逐渐提高的原因除了生物催化本身迎来革命性技术变革，技术体系日臻完美还与酶催化本身的优势密不可分。与经典的有机合成相比，酶催化技术具有以下几点优势。
（1）酶催化反应专一性好、副反应少，可避免消旋化、异构化及重排，
酶（enzyme）是一种特殊的生物催化剂，具有催化剂的共性[12]。催化反应有高度的选择性，即专一性，主要分为底物专一性、反应专一性和立体化学专一性。底物专一性指的一种酶只能催化某一类甚至是某一种底物发生特定的化学反应，且对于同一底物的不同基团或化学键有着不同的敏感性。反应专一性指对底物化学键和基团有要求。立体化学专一性指往往只能催化底物的一种立体化学结构体。
（2）反应条件温和，设备简单。
酶催化反应一般都在接近生物体内环境的、较温和的条件下进行，无需高温高压强酸强碱、极端温度及重金属催化等条件，因此设备简单，生产安全。且原料除底物和普通培养基外没有其他化学品，因此一般无公害。酶反应通常在20~70摄氏度有效进行，能量输入很少。 （3）酶催化反应速率快，收率高
酶是一种高效催化剂，能大幅加快反应速度，最高可达非酶催化反应速度的1012倍，在最适宜条件下，酶能在1S内使10^2-10^6个底物变成产物[13]，且可大大加大增加反应收率。
（4）酶催化反应中酶可循环使用，且不用或少用有机溶剂，三废污染少，符合绿色化学要求
（5）工业用酶大部分来自有机物，少数来自动物和植物，并可通过基因工程和蛋白质工程等现代生物技术大规模生产，具有广阔的应用前景和商业价值。