发布时间 : 星期一 文章肿瘤主治（中级）考试总结7.淋巴瘤 - 图文更新完毕开始阅读6298a891fc4ffe473268ab84
淋巴瘤
一、流行病学：①分为两大类霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。②近年来总的趋势是发病率：HL略有下降，NHL明显上升，尤其是经济发达地区；城市高于农村，男高于女。③欧美国家HL的年龄-发病率曲线呈非常特征性的双峰形态（20～24岁和75～84岁），而我国则为单峰形态（40岁左右），且发病率随着年龄的增加逐渐升高。④我国结外受侵的淋巴瘤占全部淋巴瘤的30%以上，高于欧美国家。总体来看，我国淋巴瘤的恶性程度高于欧美国家。⑤宿主免疫功能与感染性因素以及其他环境因素的相互作用，拟乎是所有恶性淋巴瘤的发病途径中的一个共同因素。⑥NHL发病率明显升高，与AIDS病引起了相关淋巴瘤的增加，尤其是中枢神经系统淋巴瘤的明显提高有一定关系。 二、病因学：
（一）免疫功能失调：先天性或获得性免疫功能失调是已知的NHL相关情况中的常见因素。如①器官移植，尤其是多次移植；②HIV感染者③自身免疫疾病：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和Sjogren`s综合征。可能为T细胞功能受损，影响对病毒感染和新出现的恶性细胞的免疫应答。
（二）感染因素：病毒、细菌、衣原体等的感染与NHL的发生相联系。研究较多的肿瘤病毒包括EBV、人T细胞淋巴病毒Ⅰ型（HTVL-Ⅰ）和人疱疹病毒8（HHV-8，亦称Kaposi肉瘤疱疹病毒8或KSHV）。
1.EBV：EBV在移植后及HIV感染时发生的NHL中有起到作用。EBV涉及地方性Burkitt淋巴瘤的发病，其多见于非洲撒哈拉附近地区的儿童。
2.人类T细胞淋巴瘤病毒Ⅰ型：HTLV-Ⅰ为引起成人T细胞淋巴瘤（ATL）的感染物。感染时年龄小似乎是ATL风险的重要预测因素。 3.人疱疹病毒8：HHV-8被认为是所有类型Kaposi肉瘤的病因。在胸腔积液淋巴瘤和存在于体腔的淋巴瘤中常发现HHV-8。体腔的淋巴瘤主要见于HIV患者并且几乎总伴有EBV的感染。
4.细菌感染：胃黏膜相关组织（MALT）淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌（HP）感染有关。 5.衣原体感染：鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤有联系。
（三）遗传因素：近亲有某种血液/淋巴系统恶性疾病史，使NHL风险增加。
三、病理类型：HL的恶性细胞为R-S细胞及其变异细胞。NHL的恶性细胞则为恶变细胞增殖（克隆增殖）形成的大量淋巴瘤细胞，除来源于中枢淋巴细胞的T淋巴母细胞淋巴瘤及源于组织细胞的组织细胞淋巴瘤外，NHL均来源于经抗原刺激后处于不同转化、发育阶段的T、B或非T非B淋巴细胞。
（一）霍奇金淋巴瘤（HL）的病理分类：2000年WHO将HL分为结节性淋巴细胞为主型HL和经典型HL，后者分为：①结节硬化型（1级和2级）②混合细胞型③淋巴细胞衰减型④富于淋巴细胞的经典HL。
结节性淋巴细胞为主型HL为成熟B细胞肿瘤，预后较好。富于淋巴细胞的经典HL形态学与结节性淋巴细胞为主型HL相似，但R-S细胞有经典HL的形态学和免疫表型（CD30+，CD15+，CD20-），周围的淋巴细胞为反应T淋巴细胞。
（二）非霍奇金淋巴瘤（NHL）的病理分类：分类比较复杂，主要分两大类：B细胞肿瘤和T细胞/NK细胞肿瘤。 四、临床表现、诊断和分期： （一）临床表现： 1.局部表现：
（1）淋巴结肿大：是恶性淋巴瘤最常见、最典型的临床表现。淋巴结肿大的特点为无痛性、表面光滑、活动、扪之质韧、饱满、均匀，早期活动，孤立或散在于颈部、腋下、腹股沟等处，晚期则互相融合，与皮肤粘连，不活动，或形成溃疡。淋巴结的肿大多为渐进性，也有一些高度侵袭性的类型，表现为淋巴结迅速增大，造成相应的局部压迫症状，偶尔也有因肿块内部坏死、出血导致肿瘤迅速增大，可伴有疼痛、发热。①HL大多先侵犯表浅淋巴结，以颈部、锁骨上窝、腋下淋巴结多见，也可侵及纵隔、腹膜后、肠系膜等部位的深部淋巴结，HL的淋巴结受累多为连续性，依次侵及邻近部位淋巴结。如先颈部、再腋下、纵隔。②NHL大多首先侵犯浅表淋巴结（＞50%），受侵淋巴结部位为跳跃性，无一定规律，NHL结外淋巴组织或器官受侵者也较多见。
（2）纵隔：是恶性淋巴瘤的好发部位之一。①国外HL的纵隔淋巴结发生率为50%，尤以年轻妇女（70%）。国内发生于纵隔的恶性淋巴瘤中最多为NHL，尤其是儿童。②肿大淋巴结最常位于中纵隔和前纵隔，多为双侧纵隔受侵。③纵隔肿大淋巴结可压迫附近的气管、食管、静脉等，造成咳嗽、呼吸困难、吞咽困难，甚者可发生上腔静脉综合征（头颈部肿胀、呼吸困难、不能平卧、颈胸部浅表静脉怒张），尤以NHL多见。④胸膜受侵可出现胸腔积液，为炎性或血性胸水，其中可见幼稚淋巴细胞和肿瘤细胞。⑤X线发现上纵隔、中纵隔和前纵隔有异常
应常规行CT检查。
（3）腹部和盆腔：①腹部和盆腔也是淋巴瘤常见的侵犯部位，包括腹膜后、肠系膜、髂窝等。CT等影像学可获得较高的检出率。②胃肠道是NHL最常见的结外受侵部位，约占全部结外淋巴瘤的50%，胃淋巴瘤可出现消化不良、饱胀不适、上腹部包块。小肠淋巴瘤可表现为腹痛、腹部包块，容易出现肠梗阻、肠穿孔、出血等急症。③常见脾和肝大，有脾侵犯可能有肝侵犯，脾大不一定是肿瘤侵犯。肝侵犯多继发于脾侵犯，单独肝侵犯很少见。肝功能异常与肝受累的关系不密切。④剖腹探查多处穿刺活检的阳性率高于经皮穿刺活检。
（4）结外组织和器官：①HL90%以上侵犯淋巴结，仅9%可为结外侵犯。NHL结外侵犯常见，占20%～50%。②国外最常见的结外受侵部位依次为胃肠道、皮肤；国内依次为胃肠道、鼻腔、皮肤。③韦氏环和脾均属于淋巴系统，不计为结外病变。④恶性淋巴瘤的结外侵犯可以是原发的，也可是继发的。⑤不同类型的淋巴瘤发生在结外的几率变化很大，一部分淋巴瘤（蕈样真菌病和黏膜相关淋巴瘤）总是发生在结外；一部分淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤、B细胞小淋巴细胞淋巴瘤）除非骨髓受侵，很少发生在结外。 韦氏环是指鼻咽、扁桃体、舌根和软腭淋巴区。 2.全身表现：
（1）全身症状：恶性淋巴瘤在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、消瘦、盗汗及皮痒等全身症状。持续发热、盗汗、体重下降等可能标志着疾病进展、机体免疫功能衰竭，故预后不佳。
（2）贫血：一部分就诊时即有贫血，晚期更常出现贫血。可能继发于骨髓受侵、溶血和脾功能亢进。进行性贫血和血沉加快是临床诊断淋巴瘤发展与否的一个重要指标，均是不良预后因素。
（二）诊断和鉴别诊断：出现浅表淋巴结肿大，长期不明原因的发热、盗汗、体重下降等症状，或出现发展迅速的面颈部肿胀、呼吸困难，经检查可发现有纵隔或腹膜后淋巴结肿大等情况，应考虑到恶性淋巴瘤的诊断。恶性淋巴瘤的鉴别诊断关键仍应尽可能早取得病理或细胞学证据（病理诊断），明确诊断。 恶性淋巴瘤完整的诊断应该包括病理检查，分期检查和预后评价。
1.病理检查：确诊恶性淋巴瘤必须依靠病理诊断，除了根据组织及细胞形态学特点，还要结合免疫组化检查，有条件还应行细胞遗传学检测，目的是尽量明确病理类型。完整的淋巴结活检是确诊和进一步分型的首要方法，活检时应注意：
（1）取表浅淋巴结活检，要选择肿大，且有丰满、质韧等淋巴瘤特点的淋巴结，最好完整切除，除非不得已才做部分淋巴结切除活检。
（2）尽量选择炎症干扰较小的部位淋巴结活检，如滑车上、腋下、锁骨上、颏下等。而颌下常与口腔炎症有关，腹股沟则与下肢感染有关，如足癣等。
（3）纵隔淋巴结肿大，特别是无浅表淋巴结肿大者，也要在全面检查后，用纵隔镜，甚至不惜开胸取活检，因可为良性，也可为恶性。
（4）活检术中，勿挤压组织，以免影响结果。
仅有结外部位受侵时也应尽量获取足够的结外组织标本。如胃的淋巴瘤胃镜取活给时需深达黏膜下层，多点取材。肺及腹腔等深部肿瘤可采用超声或CT引导下的穿刺活检。而针吸活检对于淋巴瘤的诊断价值存在争议。 2.分期检查：淋巴瘤，尤其是NHL，属于全身性疾病，一经病理确诊，应行全身全面的检查。
（1）详问病史：特别注意发热的出现和持续时间、盗汗、过去6个月内无法解释的体重下降超过10%。 （2）体格检查：全面检查，查清浅表淋巴结受侵范围，评价一般情况。
（3）实验室检查：全血细胞计数，LDH，血沉，β2-微蛋白，肝肾功能检查等。 （4）影像学检查：全面评价肿瘤侵犯范围。
1） 常规查胸部X线平片，胸部、腹部和盆腔CT。 2） 有骨痛者选择性行骨扫描 3） 有头颈部受侵者行头颈部CT
4） 有胃肠道受侵者行胃镜、肠镜和/或胃肠道造影。 5） 可疑脑或脊椎受侵者行脑或脊椎MRI检查。
6） 有结外受侵者，需做该区域的CT或MRI检查以确定局部的疾病范围。 （5）骨髓活检。
（6）Ⅳ期患者和有骨髓、睾丸、中枢神经系统受侵者行脑脊液细胞学检查。 3.预后评价：
NHL的国际预后指数（IPI） 高危因素（每项危险因素为1分） 所有患者 年龄≥60岁 LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 HL的预后不良因素 年龄≥45岁 男性 分期：Ⅳ期 滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI） 危险因素（每项危险因素为1分） 年龄≥60岁 分期：Ⅲ/Ⅳ期 血红蛋白＜120g/l LDH不正常 淋巴结区＞4个 9临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期 血清蛋白＜40g/l 结外器官受侵数目＞1个 ≤60岁的患者 根据危险因素分为四组 危险程度 （aaIPI） 低危组 低中危组 中高危组 高危组 危险因素得分 所有患者 0或1 2 3 4或5 ≤60岁的患者 0 1 2 3 根据危险因素分为三组 预后分级 低危组 中危组 高危组 LDH＞正常 一般状况（ECOG）≥2级 血红蛋白＜105g/l 白细胞≥15×10/L 淋巴细胞计数＜0.6×10/L或9 临床分期（Ann Arbor）Ⅲ或Ⅳ期 白细胞分类淋巴细胞＜0.08 危险因素得分 0，1 2 3～5 完全缓解（CR）、无复发生存（RFS）、总生存（OS） 低危组的CR率有87%，5年OS率为73%，而高危组只有44%和26%。 分子与基因的水平对淋巴瘤预后的判断：弥漫性大B细胞淋巴瘤根据特征性基因（CD10、bcl-6、Mum-1）的表达，可分为生发中心型和非生发中心型。前者预后明显优于后者；作为生发中心型（GCB）满足CD10（+）或CD10（－）、bcl-6（+）、Mum-1（－）的条件，否则为非生发中心型（non-GCB）。另外bcl-2过表达则预后不佳。 (三)临床分期：
1.Ann Arbor-Cotswald分期（1989） Ⅰ期：侵犯单个淋巴结区或侵犯一个淋巴组织（如脾脏、胸腺、韦氏环） Ⅱ期：侵及二个或二个以上的淋巴结区，均位于横膈的一侧（如纵隔为一个部位，一侧的肺门淋巴结是一个部位），解剖部位的数目，应详细标明，如写为Ⅱ2 Ⅲ期：淋巴结区或淋巴组织的侵犯涉及横膈的两侧 Ⅲ1：有或无脾门、腹腔或门脉区淋巴结受侵 Ⅲ2：有主动脉旁、髂部、肠系膜淋巴结受侵 Ⅳ期：淋巴结以外的部位受侵犯，称之为E。 A：无全身症状 B：不明原因的发热＞38℃连续三天以上，盗汗，在半年以内不明原因的体重下降10% X：大瘤块，大于纵隔宽度约1/3者，淋巴结融合包块的最大直径＞10cm者。 E：单一结外部位受侵，病变侵犯到与淋巴结/淋巴组织直接相连的器官/组织时，不记录为Ⅳ期，应在各期后加注字母“E”（如病变浸润至与左颈部淋巴结相连结的皮肤，记录为“ⅠE”） 2.AJCC分期第6版（2002） Ⅰ期：单一淋巴结区受侵（Ⅰ）；单一结外器官或部位的局限受侵且无任何淋巴结受侵（ⅠE）（在HL中少见） Ⅱ期：横膈同侧的两个或多个淋巴结区受侵（Ⅱ）；横膈同侧的单一结外器官或部位的局限受侵伴有区域淋巴结受侵，可伴有或不伴有其他淋巴结区受侵（Ⅱ）。受侵的区域数目可用脚注标出，如Ⅱ3 Ⅲ期：横膈两侧的淋巴结区受侵（Ⅲ）；可伴有受侵淋巴结邻近的结外侵犯（ⅢE），或伴有脾脏受侵（ⅢS），或两者均受侵（ⅢE，S） Ⅳ期：弥漫或播散性的一个或多个结外淋巴器官受侵，可伴有或不伴有相关淋巴结受侵；孤立的结外淋巴器官 受侵而无邻近区域淋巴结受侵，但是伴有远处部位的侵犯；肝或骨髓的任何受侵，或肺的结节样受侵。 每一期别还应根据有无特定的全身症状而分为A（无症状）或B（有症状）。这些症状是： （1）发热：无法解释的发热，体温＞38℃。 （2）盗汗：需要更换床单或被罩的大汗。
（3）体重减轻：诊断前6个月内无法解释的体重减轻超过平时体重的10%
注：单纯瘙痒不能视为B症状；不能耐受饮酒、疲乏或与可疑感染有关的短暂发热也不能视为B症状。 3.NHL受侵部位的定义：
（1）淋巴结受侵：①临床发现淋巴结肿大，有合理原因可不做病理检查（如可疑淋巴结的受侵与否决定了治疗策略，应做活检）；②X线平片、CT或者淋巴管造影发现淋巴结肿大。淋巴结大于1.5cm则认为异常。
（2）脾受侵：①有明确的可触及的脾大②触诊可疑的脾大并有影像学检查证实（超声或CT）③既有脾大又有非囊性和血管性的多发病灶。注：仅有影像学的脾大不能确诊。
（3）肝受侵：非囊性和血管性的多发病灶。无论有无肝功能检查异常，仅有临床上的肝大则不能确诊。肝功能检查异常或影像学可疑时，可行肝活检以确定是否肝受侵。 （4）骨受侵：采用适当的影像学检查证实。
（5）中枢神经系统受侵：脊髓硬膜内沉积物，或脊髓，或脑膜受侵，诊断依据由临床病史和X平片、脑脊液、脊髓造影、CT和（或）MRI检查的证据（应谨慎分析脊髓硬膜外沉积物，因那可能是软组织病变、骨转移或播散性病变的结果）。在有其他结外受侵部位时，如有颅内占位病灶就应考虑到中枢神经系统受侵。 （5）脊髓受侵：采用骨髓穿刺和活检确诊。 4.HL受侵部位的定义：
（1）脾受侵：影像学检查发现的脾内任何大小的一个或多个结节；或经活检、脾切除由病理证实的侵犯均认定为脾受侵。体检或影像检查发现的单纯脾大不足以支持脾受侵的诊断。
（2）肝受侵：影像学检查发现的肝内任何大小的一个或多个结节；或经活检由病理证实的侵犯均被认定为肝受侵。体检或影像检查发现的单纯肝大不足以支持肝受侵的诊断。肝侵犯一直被视为播散性的淋巴系统外病变（Ⅳ期）
（3）骨髓受侵：当怀疑有骨髓受侵时，必须行活检以证实，活检应选择临床或影像学认为未受侵的部位。骨髓侵犯一直被视为播散性的淋巴系统外病变（Ⅳ期）
（4）肺受侵：由邻近的纵隔或肺门淋巴结直接蔓延导致的一叶或多叶的肺受侵被视为结外病变。任何数目的肺内结节性病灶均被视为播散性的淋巴系统外病变（Ⅳ期）
（5）大纵隔病变：纵隔病变的范围定义为立位时后前位胸片上纵隔肿块的最大横径与最大胸廓内径的比值。比值≥1/3时，称为大纵隔肿块。大纵隔肿块用下标字母“X”表示。其他部位大肿块没有确切的表示。 五、治疗：
（一）淋巴瘤放疗总论：
1.放疗的原则：恶性淋巴瘤多需要化疗和放疗综合治疗。
（1）放疗为主要治疗手段的恶性淋巴瘤包括：①Ⅰ～Ⅱ期Ⅰ～Ⅱ级滤泡淋巴瘤②Ⅰ～Ⅱ期小淋巴细胞淋巴瘤③Ⅰ～Ⅱ期结外黏膜相关淋巴瘤④Ⅰ～Ⅱ期结节性淋巴细胞为主型HL⑤对某些特殊类型的侵袭NHL如鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，由于对化疗欠敏感，Ⅰ～Ⅱ期以放疗为主的治疗可取得良好的效果。
（2）化疗联合放疗的综合治疗是早期侵袭性淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、Ⅲ级滤泡淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和多数HL的主要治疗手段。
（3）对于Ⅲ～Ⅳ期（晚期）恶性淋巴瘤，只有化疗后有残留病变，或者疗前属于大肿块时才需要放疗。
2.放疗的技术和范围：HL全淋巴结照射野包括斗篷野和倒Y野，后者分为锄形野（腹主动脉旁和脾脏）和盆腔野，次全淋巴结照射野指斗篷野和锄形野照射。小斗篷野指在斗篷野的基础上不做腋窝照射。受累野照射指照射野仅包括临床上肿瘤受侵的淋巴区域。在化疗和放疗综合治疗的前提下，目前HL放疗多采用受累野照射。
NHL化疗后多应用受累野照射或局部扩大野照射，原发结内NHL受累野照射的定义与HL相同。对于原发结外NHL的受累野定义，不同的部位采用不同的照射野。
鼻腔NK/T细胞淋巴瘤局限于一侧鼻腔，未侵犯邻近器官或组织结构（局限ⅠE期），射野靶区应包括双侧鼻腔、双侧前组筛窦和同侧上颌窦。肿瘤超出鼻腔时（广泛ⅠE期），靶区应扩大至受累的邻近器官或结构，如果前组筛窦受侵，应包括同侧后组筛窦。如果肿瘤邻近后鼻孔或侵犯鼻咽，照射野应包括鼻咽。ⅠE期患者不必