发布时间 : 星期四 文章2016年药物化学章节习题及答案更新完毕开始阅读6601032c0c22590102029df4
2016年药物化学章节习题及答案
D. 很少在肝脏代谢，几乎全部以原形由尿排出
10-44．在碱性或碱性溶液中的分解产物可发生重氮偶合反应的药物有
A. Hydrochlorothiazide
E. Azosemide
10-45．属于高效利尿药的药物有 A. 依他尼酸 C. 布美他尼 D. 呋塞米 10-46．久用后需补充KCl的利尿药是 B. 氢氯噻嗪 C. 依他尼酸
五、问答题
1. 比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程
2. 根据磺酰脲类口服降糖药的结构特点，设计简便方法对tolbutamide（mp.126℃~130℃）和chlorpropamide（mp.126℃~129℃）进行鉴别
3. 从spironolactone的结构出发,简述其理化性质、体内代谢特点和副作用 4. 写出以间氯苯胺为原料合成氢氯噻嗪的合成路线
第十三章 新药设计与开发
一、单项选择题
13-1、下列哪个说法不正确 E. 镇静催眠药的lg P值越大，活性越强 13-2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系 E. 合适的解离度，有最大活性 13-3、lg P用来表示哪一个结构参数 A. 化合物的疏水参数
13-4、下列不正确的是 E. 先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体 13-5、通常前药设计不用于 D. 改变药物的作用靶点 二、配比选择题
[13-6~13-10] A. Hansch分析 B. Kier方法 C. MolecularShapeAnalysis方法
D. DistanceGeometry方法 E. ComparativeMolecularFieldAnalysis方法
13-6、距离几何学方法D 13-7、比较分子力场分析E 13-8、用分子连接性指数作为描述化学结构的参数B 13-9、分子形状分析法C 13-10、线性自由能相关模型A
三、比较选择题
[13-11~13-15] A. Hansch分析 B. CoMFA方法 C. 两者均是 D. 两者均不是
13-11、计算机辅助药物设计的方法C 13-12、用于受体的结构已知时的药物研究方法D 13-13、用于受体的结构未知时的药物研究方法D 13-14、用数学模型研究结构参数
和生物活性之间的关系A 13-15、从研究药物的优势构象的能量出发B
四、多项选择题
13-16、以下哪些说法是正确的
A. 弱酸性药物在胃中容易被吸收 B. 弱碱性药物在肠道中容易被吸收 E. 口服药物的吸收情况与所处的介质的pH有关 13-17、在Hansch方程中，常用的参数有
A. lg P C. pKa D. MR E. σ 13-18、先导化合物可来源于
A. 借助计算机辅助设计手段的合理药物设计B. 组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C. 天然生物活性物质的合成中间体 D. 具有多重作用的临床现有药物 E. 偶然事件
21
2016年药物化学章节习题及答案
13-19、前药的特征有
A. 原药与载体一般以共价键连接 C. 前药应无活性或活性低于原药
E. 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢
13-20、下列叙述正确的是
B. 原药可用做先导化合物 E. 前药的体外活性低于原药
答案部分
第四章 循环系统药物
1) Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂，结构中含有一个
氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。
为了克服Propranolol用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以Propranolol为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基，并具有相似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4一或2，3，6一同时取代时活性最佳。2．氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3．C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4．N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N一双取代活性下降。
2) 钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞
内Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1．苯烷胺类，如Verapamil。2．二氢吡啶类，如Nifedipine。3．苯并硫氮卓类，如Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞剂，包括：4．氟桂利嗪类，如Cinnarizine。5．普尼拉明类，如Prenylamine。
3) 盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环
形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4一二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4一二硝基苯腙沉淀。
盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达9．33～44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N一去乙基衍生物仍有相似的活性。
盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对α、β受体也有非竞
争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。
4) 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性、，使血管
紧张素I(AngI)不能转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，导致血浆中AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。
22
2016年药物化学章节习题及答案
卡托普利(Captopril)是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原
子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α一羧基苯丙胺代替巯基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利(Fosinpril)，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。将脯氨酸的吡咯环变成带有L－型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利(Ramipril)，也可得到一类长效的ACEI。
5) Verapamil Hydrochloride的合成是以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4一二甲
氧基苯乙腈，再与溴代异丙烷进行烃化反应，烃化位置在苄位，得a一异 丙基一3，4一二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷进行烷基化反应，然后与3，4一二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醛、甲酸甲基化，最后与盐酸生成Verapamil Hydrochloride。
6) N0 Donor Drug的作用机制：NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进
而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。N0激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。
7) Lovastatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环
的β－羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin为一前药。此开环的β一羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。
Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的B一羟基酸衍生物，而萘环3
位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3一羟基衍生物、3一亚甲基衍生物、3一羟基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3一羟基衍生物进一步重排为6一羟基衍生物，则失去了活性。
第五章 消化系统药物
1) 胃酸分泌的过程有三步。第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引起第
二信使cAMP或钙离子的增加；第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H／K—ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸(即胃酸的主要成分)分泌。
质子泵抑制剂是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以
共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如Omeprazole在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。 故质子泵抑制剂的作用专一，选择性高，副作用较小。
2) 止吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导，达到止吐的临床治疗效果。该反射环受多种神经递质影响，如
组胺、乙酰胆碱、多巴胺和5一羟色胺。止吐药，现以其作用靶点和作用机制(即拮抗的受体)分为抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药和抗5一H T3受体的5一HT3受体拮抗剂。
3) 作为促动力药物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希望作用于消化系统的多巴胺D2受体，如促进胃肠道的
蠕动等起作用。但这两个药物都能进入中枢，影响中枢的多巴胺D2受体，导致中枢神经的副作用。从结构上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有较多的极性基团，极性较甲氧氯普胺大，不易透过血脑屏障。即相
23
2016年药物化学章节习题及答案
比之下，进人中枢的多潘立酮的量较少，故多潘立酮比甲氧氯普胺较少中枢的副作用。
4) 从临床实践中的传统药物中，分离提取有效成分，进行结构鉴定；将这一有效的成分作为药物，或以此
为先导物，进行结构修饰或改造，得到可以使用的较优的药物，是用现代药物化学方法研究、开发新药的经典方法，传统药物是现代药物的一个来源。本例是因为分离得到的活性成分量太少，不足以进行临床研究，转而用有效成分全合成研究中得到的中间体进行研究。考虑到制备容易，又符合药用的要求，而成功地开发出肝病治疗辅助药物联苯双酯。
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
1) 依据COX-1和COX-2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以
及由五元环所连接的两个芳核。分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。 2) 为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的
代谢物较非那西汀易于排出体外。
3) 布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。
4) 阿司匹林的作用靶点为环氧酶，其钙盐不改变其作用靶点，只能改变其溶解度，副作用产生的本质是抑
制胃壁的前列腺素合成。
5) 双氯酚酸钠的合成有多种路线，但本书的方法为最简洁，具有较高的使用价值。从双氯酚酸钠的合成路
线改进看，取得合成工艺的突破在于合成路线的巧妙设计和新试剂、新反应的使用及对反应机制的深刻理解。
6) 在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是新药开发的常见
方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代谢物进行研究，即有可能发现新药。
第七章 抗肿瘤药
1) 环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核
性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的4一酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β一消除(逆Michael加成反应)生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小。
2) 抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的
结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。
3) 用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体
积与尿嘧啶几乎相等，而且C—F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。
4) 顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能逐渐
水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9％氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。
5) 氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种
烷化剂。后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部分(双-β-氯乙氨基)是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，
24