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2016年药物化学章节习题及答案
也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。
第八章 抗生素
1) 天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效
果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。 在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由
于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。
在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不 仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
2) 由于红霉素分子中多个羟基及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生C-9羰基和C-6羟
基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而失活。 -
近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，开发出一系列药物。(1)将9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到罗红霉素；(2)将C -9上的肟还原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，形成噁嗪环，得到地红霉素；(3)将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N一甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15元环的阿奇霉素；(4)在9位羰基的a位即8位引入电负性较强的氟原子，即得氟红霉素；(5)将C-6位羟基甲基化，得到克拉霉素。
奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉
素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂，可与多数β-内酰胺酶牢固结合，可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。
由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成
钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，β-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。
3) 氯霉素的结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)即D(-)苏阿糖型有抗菌活
性，为临床使用的氯霉素。
在氯霉素的全合成过程中，还原一步选择立体选择性还原剂异丙醇铝得到(±)苏阿
糖型-1-对-硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物)，再采用诱导结晶法进行拆分，得到D(-)-苏阿糖型氨基物，
最后得到的氯霉素的构型为lR，2R(-)即D(-)苏阿糖型。
4) 耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较大体
积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林等。
5) 四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯
合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。
第九章 化学治疗药
1) 喹诺酮3位的羧基和4位的羰基可与金属离子形成络合物，影响钙离子的吸收，因而造成对骨骼生长的影响。所以此类药物的说明书注明，16岁以下儿童不宜服用喹诺酮类抗菌药物。
2) 喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与GABA受体结合所致，因此应对此部分结构进行修饰，使极性增大，药物不能进入血脑屏障。
3) 诺氟沙星与环丙沙星在结构上区别仅是1位上的取代基不同，但却完全是采用不同的合成路线，其原因硫酸二乙酯可提供乙基正离子，但却难以得到环丙基正离子，所以采用
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不同的合成路线。若以溴代环丙烷作为亲电试剂，则由于在SN2亲核反应中形成的过渡状态不稳定导致环丙烷开环。
4) 磺胺类抗菌药物的作用机制的研究，建立抗代谢学说，为化学治疗药物的发展奠定坚实的基础，创建药物化学的基础理论，其代谢学说至今仍是药物设计的重要理论之一。 5) 抗疟药物源于天然产物奎宁，通过对其研究改造得到一系列抗疟药物，特别是从其发现起易代谢部位，对此部位进行封闭得到更好的抗疟药物。此外，简化天然产物结构也得到较好抗疟药物，如青蒿素。
6) 抗菌药物和抗真菌药物的作用靶点都选择细菌与人体细胞代谢的不同之处，因此对人体的毒性相对较小。而病毒是利用人体的宿主细胞，自身没有其代谢复制途径。因而发展速度较慢。抗病毒药物的发展依赖于找到病毒与人体细胞的差异。
7) 磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。
第十章 利尿药及合成降血糖药物
1) 磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的体内代谢过程不同。如第一代磺酰脲类的苯环对位多带有甲基、氯、乙酰基等基团，主要代谢方式是这些基团的氧化。Tolbutamide分子中的对位甲基，易氧化失活，持续作用时间为6～12小时，属短效磺酰脲类降糖药。Tolazamide也是二步氧化成羧酸失活，但其代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，因此Tolazamide的作用时间较Tolbutamide长，为6～18小时。Chlorpropamide的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长，持效时间可达24～60小时。Acetohexamide的代谢方式有所不同，其对位羰基首先在肝脏被还原成仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也较Tolbutamide长。而大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要方式是脂环的氧化羟基化而失活。以Glibenclamide为例，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲。 反式-4-羟基格列本脲
格列本脲 顺式-3-羟基格列本脲
2）将样品与无水碳酸钠强火加热后，Chlorpropamide可生成氯化钠，显氯化物反应。 3）Spironolactone的结构是以孕甾为母核，7a-位为乙酰巯基，21-位甲酸与17-βOH形成内酯而产生螺环结构。Spironolactone为略黄白色结晶粉末，有少许硫醇气味，难溶于水，易溶于氯仿、乙醇；有旋光性。在空气中稳定。 Spironolactone可被浓硫酸氧化，呈现红色，并产生特臭气体(H2S)。在甲酸中和盐酸羟胺、 三氯化铁反应产生红色络合物(与乙酰巯基结构有关)。
Spironolactone口服后，大约有70％立即被吸收，但在肝脏易被代谢，脱去乙酰巯基，生 成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮为活性代谢物，而坎利酮酸为坎利酮的内酯水解产物，无活性， 但易酯化为坎利酮。
Spironolactone为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和钠离子重吸收的作用。因为其抑制 排钾，长期使用易产生高血钾症(可与Hydrochlorothiazide合用)；并具有抗雄激素作用和微
弱的孕激素作用。
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4） 间氯苯胺与过量的氯磺酸进行氯磺化反应，生成4-氯-6-氨基-间苯二磺酰氯，然后在氯化铵水溶液中，通入氨气，至pH 8～9左右，制得4-氯-6-氨基-间苯二磺酰胺，再与等克分子的甲醛缩合，即制备得到Hydrochlorothiazide。
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