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基因-环境交互作用研究概况
南京医科大学 王守林
一、概述
疾病都是在致病因素的损伤与机体的抗损伤作用下，因机体稳态调节紊乱而发生的异常生命活动过程。致病因素主要是来自机体内在或外在的一些因素，是引起疾病发生的必不可少的因素，像传染病那样用单一因素来解释其他疾病的发生已不能满足今天人类对致病因素的认识，许多疾病的发生是遗传因素和环境因素综合作用的结果。
复杂疾病一般由多种遗传与环境因素以及它们的相互作用造成的，在人群中比较常见的，如糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、高血压、心血管疾病、自身免疫性疾病等。复杂性疾病和单基因疾病的一个最显著的区别在于，它不依照经典的孟德尔模式遗传。在复杂性疾病中，很多位点相互作用并且和环境因素一起影响疾病的形成。疾病的临床表型一般是几种不同的中间表型的复合体，这些中间表型背后有不同的遗传和环境因素的作用。复杂性状疾病具有以下特点：遗传模式尚未确定、群体遗传异质性强、外显率低、多基因参与、单一基因作用微弱，同时还受一组环境因素的作用。遗传因素和环境因素对复杂疾病的作用的分析方法有比较成熟和完备的理论和实践基础，但遗传因素与环境因素交互作用研究方法还不是很成熟。有证据表明，很多复杂疾病（如：肿瘤、 肥胖、 高血压等）实际是多基因与环境交互作用的共同结果，因此如何正确分析和评价基因和环境的交互作用在复杂疾病病因学上的作用就显得至关重要。此外，对于认识和消除致病因素，对疾病的预防、诊断和治疗也具有重要意义。
（一）遗传变异—内因
遗传变异几乎与所有的疾病发生有关，基因在有序调控机制下的正常表达是健康的基础。某个或某些基因的突变、缺失或调控障碍，使相应的蛋白质结构或功能发生变异，导致细胞对环境改变的应答反应失常并引起疾病发生。遗传变异至少部分解释了对暴露于同样环境因素之后的这种患病危险的个体差别。
由遗传基础决定个体患病的危险，称为遗传易感性，而由环境因素决定个体患病的危险，称为获得易感性。遗传易感性是多基因遗传中使用的一个特定概念，易感性高，患病的可能性就大；易感性低，患病的可能性就小。易感性的变异像一般多基因遗传性状那样，在群体中呈正态分布。一个群体中大部分个体的易感性都接近于平均值，易感性很高和很低的个体数很少。当一个个体的易感性达到一定的限度后，这个个体就将患病，易感性的此限度称为阈值。在一定的环境条件下，阈值即代表患病所需的致病基因的最低数量。
（二）环境因素—外因
遗传变异本身不引起疾病，但影响一个人对环境因素的易感性。换句话说，疾病本身并
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不遗传，而是遗传对环境因素某效应的一组易感因素产生了影响，因此遗传因素可影响某疾病的发生危险。这也就解释了，为什么相同环境因素影响的个体具有不同的患病风险。
（三）基因-环境交互作用
交互作用又称为效应修饰，它分为统计学意义上的交互作用和生物学意义的交互作用。当两种或两种以上暴露因素同时存在时，其所致效应不等于它们单个作用相联合的效应时，则称因素之间存在交互作用，当前者大于后者时称为正交互作用，说明两种或多种因素同时存在时效应增强，其生物学意义为协同作用；但前者小于后者时称为负交互作用，说明两种或多种因素同时存在时效应降低，其生物学意义为拮抗作用。
遗传-环境交互作用具有两层含义：不同基因型的人群中，环境暴露具有不同的患病风险；不同环境暴露的人群中，不同的基因型具有不同的患病风险，即为在携带不同的遗传易感基因型人群中，环境因素对肿瘤的效应有差别；或是在不同的环境暴露下，某易感基因型的效应有差别。
基因-环境交互作用是与疾病的发病机制和临床表现有关的一种客观存在的作用，在混杂被控制的情况下依然存在。一般说来， 复杂疾病的发生与发展并不能完全由遗传变异来解释，而应该理解为遗传变异和环境因素共同作用的结果；即使是病因明确的环境性疾病如慢性苯中毒也存在遗传易感性，甚至所谓的单基因病实际上也是由于遗传因素和环境因素交互作用才发病的。例如，苯丙酮尿症起因于一个遗传变异导致苯丙氨酸代谢障碍，其特征是在正常的蛋白质摄取后，苯丙氨酸累积并导致中枢神经系统的损伤。然而，只有当遗传变异（苯丙氨酸经化酶缺乏）和环境的暴露（饮食的苯丙氨酸）同时存在时，苯丙酮尿症才会发生。每个基因与疾病之间可能只存在弱关联，并不存在主基因效应，这种弱效应更容易受到外部环境的影响；如果忽略了基因与环境之间的交互作用（包括基因-基因、基因-环境的交互作用），就无法真实、准确地描述遗传变异的效应，也就出现了对同一种疾病易感位点的研究，在不同的研究者之间产生相互矛盾结果的现象。
近几年来，人们已逐渐认识到研究基因-基因、基因-环境间交互作用对准确把握复杂疾病的发生与运行机制十分有益，正如Hunter指出的那样[1]，研究基因-基因、基因-环境交互作用，对研究复杂疾病的遗传效应至关重要：（1）能增强统计遗传学检测方法的检验功效；（2）能更准确地估计影响复杂疾病的群体遗传效应和环境效应；（3）能更好地揭示复杂疾病的机制，并解释环境暴露是怎样影响到生物信息通路的功能：（4）通过揭示环境因素的改变如何影响到生物信息通路的反应，可为疾病的预防和治疗提供全新的策略。
但是，迄今为止，许多疾病的遗传危险因子尚未被识别，而且基因与其他基因、基因与环境因素之间的复杂交互作用仍未阐明。为进一步描述这些因素和它们的交互作用，必须进行针对性的流行病学病因研究和临床研究。随着对遗传变异理解的深入，我们必然也增加对环境因素的认识。最终，遗传信息必将用于制定对高危险个体和群体的适当干预策略。
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二、研究内容
（一）预测基因-环境交互作用模型
环境因素和遗传因素如何相互作用从而影响发病风险，其作用机理和模式还不清楚。Ottman[2]提出了五种交互作用模式（图1），基本概括了遗传和环境因素的作用情况。模式A中，易感基因导致或促进了环境因素的作用，环境因素的效应在没有易感基因的作用下也可以显现，暴露效应不会因为基因型而改变，实际上这并不是一种交互作用。模式B中，易感基因对个体没有直接产生效应，只是加大了环境因素的效应。模式 C中，环境暴露放大了易感基因的效应，但它对个体没有直接的作用。模式 D中遗传和环境因素都是疾病危险增加所必需的。模式E中，遗传和环境因素对疾病都有各自的效应，如果它们同时存在，其效应将大于或小于单独存在时的效应。
图1遗传与环境暴露之间关系的5种模型
（二）评价基因-环境交互作用的相对危险度
在有限的意义上，模型b、c、d和e包括了基因-环境交互作用所有可能的模型组合。它们的个体效应对于疾病危险、遗传和暴露有4种可能的组合：(1)有暴露效应但无遗传效应（RR10）；(2)有遗传效应但无暴露效应（RR01）；(3)既无遗传效应也无暴露效应（RR00）；
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(4)兼有遗传和暴露两者的效应（RR11）。如果我们把这些交互作用加入此4 种可能性，结果分别是模型b 、c 、d 和e 之一，各个模型所预期的交互作用如表1所示。
表1 在基因-环境交互作用的各个模型中所预期的相对危险度
高危险基因型 风险模型 暴露 RR11 >1 >>1 >>1 >1 ?? 未暴露 RR01 1 1 >1 1 >1 非高危险基因型 暴露 RR10 >1 >1 1 1 >1 未暴露 RR00 1 1 1 1 1 (a)遗传增加暴露的表达 (b)遗传加重暴露的表达 (c)暴露加重遗传效应 (d)遗传和暴露均为必要 (e)遗传和暴露都影响危险度 >1表示比较的危险超过1.0，>>1表示危险显著增加
在模型b、c和d中，不管患病危险是以相加或相乘的刻度来衡量，交互作用总是存在的。然而，模型e包含有和没有交互作用两种情形。而且，衡量刻度的选择将决定是否有特指的交互作用。
三、研究策略
方法学方面，研究基因之间、基因与环境因子之间的统计交互作用的方法进展很快。从研究设计类型上看，能够用于统计交互作用的设计类型有：(1)队列研究；(2)无关个体病例对照研究，包括成组设计的病例对照研究和配比病例对照研究、两阶段病例对照研究等；(3)有关个体病例对照研究，包括病例父母亲对照研究、病例同胞对照研究、扩展同胞对照研究；(4)无关和有关个体的联合病例对照研究；(5)单纯病例研究；(6)双生子研究；(7)连锁分析；(8)分离分析；(9)连锁与分离的联合分析；(10)不完全病例-对照研究。这些方法在分析交互作用时各有优缺点，又相互优势互补。
1、病例对照研究
传统的病例对照研究是研究遗传-环境交互作用最常用的一种方法。分析时以未携带易感基因的非暴露组为参照，OR为1，计算各种组合的OR值[5,6]。这一方法首先用于两个环境因素的交互作用研究，后来逐渐应用于遗传-环境交互作用。
传统的病例对照研究可以计算每一个危险因素的主效应及其交互作用效应，但在研究遗
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