发布时间 : 星期六 文章药物代谢动力学 考研及研究生必修复习资料整理更新完毕开始阅读73bcf7fd700abb68a982fbc5
第二章 药物体内转运
（一）药物肠吸收的研究方法和特点
（1）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
（2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
（3）Caco-2（Cancer colon）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；⑤重现性好。缺点：酶和转运蛋白的表达不完整，此外，来源、培养代数、培养时间对结果都有影响。 （4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。 （二）常用的药物血浆蛋白结合试验方法与注意事项 血浆蛋白结合率?[PD][D]?[PD]?100%
（1） 平衡透析法equilibrium dialysis 原理：平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。 平衡透析法注意事项 ①药物与膜发生结合。药物与膜结合程度取决于药物的性质，当结合程度高时，会给出不正确的结果，在这种情况下，应更换其他类型半透膜或改用其他方法。在实验过程中，应设立一对照组。
②空白干扰。有时从膜中溶解一些成分会干扰药物的测定，尤其是用荧光法。因此在实验前应对膜进行处理，尽可能降低空白干扰。
③Donnan效应。由于膜两侧的电荷特性不同，往往出现Donnan效应。可采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。
④当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。
⑤应防止蛋白质的破坏。 (6)膜完整性实验
优点：成本低，简单易行
缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适
（2） 超过滤法ultrafiltration 注意事项：
（1） 根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜 （2） 注意滤膜的吸附问题
（3） 过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药
物和血浆蛋白的原有平衡
原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。
优点：快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超
滤装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血
浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。
缺点：不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力 （三）血脑屏障的试验方法
在体法：快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术
离体法：离体脑微血管片技术（脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新生牛脑。制备方法有离心法和过滤法。）
原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术：通常用新生牛脑或10日龄的大鼠脑，获得血管内皮细胞后，根据需要进行细胞摄取试验和转运试验（正向转运和逆向转运）。 （四）何为多药耐药蛋白，有哪些类型和种类？
多药耐药（MDR）现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞和药物接触后，可以通过多种方式产生耐药性，如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排降低细胞内药物蓄积。这类蛋白就叫多药耐药蛋白。
P-糖蛋白（P-GP）、5种多药耐药相关蛋白家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 人有两种PDG家族：MDR1,MDR3;动物有三种：mdra,mdrb,mdr2
第三章 药物的代谢研究
1、CYP450酶生物学特性：
1) P450酶是一个多功能的酶系。可作为单加氧酶、脱
氢酶、还原酶、过氧化酶、酯酶等。因此P450酶催化一种底物可以产生几种不同的代谢产物。 2) P450酶对底物的结构特异性不强。
3) P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异。种属
差异最明显。P450酶性别差异在大鼠体内表现明显；年龄差异则表现在量和活性方面。
4) P450酶具有多型性，它是一个超级大家族。
5) P450酶具有多态性：同一种属的不同个体间某一
p450酶的活性存在较大差异，可分为快代谢型RM 强代谢型EM或者慢代谢型SM 弱代谢型PM。 6) P450酶具有可诱导和可抑制性。苯巴比妥可诱导，
特非那定可抑制。
2、药物生物转化后活性的变化： 一般：极性增加，利于排泄。 ⑴??、 代谢物活性或毒性降低。去甲肾上腺素，氯霉素
—失活；维拉帕米N去甲基—活性为母药20%；特非那定—毒性降低。
⑵??、 形成活性代谢物。小于母药—维拉帕米；相当母
药—普鲁卡因胺；大于母药—氯雷他定。
⑶??、 形成毒性代谢物。对乙酰氨基酚—肝毒性；磺胺
噻唑—肾毒性。
⑷??、 前药的代谢激活。环磷酰胺、甲基多巴、硫唑嘌
呤、左旋多巴。
3、影响药物代谢的因素：
⑴、代谢相互作用。肝药酶诱导剂：苯巴比妥、卡马西平等。 肝药酶抑制剂：氯霉素、别嘌醇、异烟肼。
⑵、种属差异性。吡咯里西啶生物碱 大鼠体内毒性大于豚鼠体内。
⑶、年龄和性别差异。庆大霉素 在老年人和青年人之间存在差异。性别差异：在大鼠体内明显而在人体内不明显。 ⑷、遗传变异性：强代谢型和弱代谢型。奥美拉唑代谢酶CYP2C9表现明显的遗传多态性。
⑸、病理状态。肝功能受损—代谢减弱。
4、药物体内代谢研究和体外代谢研究优缺点比较。 药物体内代谢研究：
优点：⑴、运用体外模型预测体内参数不理想时，必须借助体内筛选；
⑵、体内代谢研究可以对体外研究的结果加以验证并帮助寻找更具预见性的体外代谢模型。
缺点：⑴、首先，这种方法需要花费大量的时间和人力，且无法进行大规模的筛选。因而不能满足新药筛选的需求。
⑵、其次，需耗费大量的样品和实验动物，研究费用高。
药物体外代谢研究：
优点：⑴可以排除体内诸多因素的干扰，直接观察到代谢酶对底物的选择性代谢。
⑵对体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物，体外是一种很好的手段。
⑶快速简便，可大批量筛选。
⑷不需耗费大量的样品和实验动物，研究费用低。
缺点：与体内研究情况不完全一致，因此无法完全代替临床研究。
5、药物体外代谢研究的方法有哪些？分别阐述其特点。 ⑴、肝微粒体体外温孵法。 ⑵、重组p450酶体外温孵法。 ⑶、肝细胞体外温孵法。 ⑷、离体肝灌流法。 ⑸、肝切片法。 ⑴??、 肝微粒体体外温孵法。 优点：具有酶设备技术简单，代谢过程快，结果重现性好，易于大批量操作，易于收集和积累代谢样品供代谢物结构确证研究。缺点：结果与体内代谢的一致性方面存在不足。 ⑵、重组p450酶体外温孵法。
特点：可以运用纯度较高的单一的p450同工酶进行药物
的体外代谢研究，通过比较基因重组的人和实验动物肝脏p450酶对药物代谢情况，了解药物代谢的种属差异性。 ⑶、肝细胞体外温孵法。
优点:该法适于研究蛋白及mRNA水平药物代谢酶的诱导和酶活性，在药物代谢酶的诱导实验中占据主要地位，被广泛用于药物间的相互作用研究。
缺点：肝细胞制备技术复杂，且体外肝细胞活性仅能维持4h，不利于储存和反复利用。肝细胞制备方法：胶原酶灌注技术。
⑷、离体肝灌流法。
一方面：保留完整细胞的天然屏障和营养液的供给，因而能在一段时间内保持肝脏的正常生理活性和生化功能。 另一方面：具有离体系统的优点，能够排除其他组织器官的干扰，可控制受试制剂的浓度，定量地观察受试物质对肝脏的作用。
适用于定量研究药物体外代谢行为和特点。
缺点：但其对实验设备和技术有一定的要求，一定程度上限制了其应用。 ⑸、肝切片法。
优点：该法不破坏器官的组织结构和细胞结构，具有Ⅰ相和Ⅱ相多相代谢途径，因此所得的结果与体内法较接近，且可以在较长的时间内保持代谢活性。（可达8—24h） 缺点：需要特殊设备—切片机，应用受限。
第四章 经典的房室模型理论
一．房室模型的划分依据和动力学特征
房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具有抽象性和主观随意性。
在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学。其动力学过程属于线性动力学，只适合于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。 二、房室模型的判别与选择。
在进行药动学分析时应首先确定所研究的药物属于几室模型，一般可先用半对数图进行初步判断，但尚需计算机拟合后加以进一步的判断。在用计算机进行药动学分析时常用的判别标准有三个， 其一是残差平方和（Re）：
其中Ci为实测浓度，Ci‘为拟合浓度，
其二是拟合度r2
r2越接近1越好。
其三是AIC（Akaike’s Information Criterion）值： AIC=NlnRe+2P
式中N为实验数据的个数，P是所选模型参数的个数，Re为加权残差平方和，P和Re按下式计算 P=2n
为什么要加权？
曲线拟合采用的目标函数是Re，Re值越小，曲线拟合效果越好。但是在实验观察值中、高、低血药浓度值相差较大时，Re值的大小往往过分取决于高浓度的观察值，而忽视了低浓度值的观测作用，这时候就需要采用权重系数的方法，即在加权的情况下，求加权残差平方和的最小值。 二．房室模型与非房室模型优缺点比较。
房室模型：定义：房室模型将整个机体视为一个系统，并将该系统按照动力学特征划分为若干房室，把机体看成是由若干房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。 优点：对药代动力学在体内的动态过程解释较为准确，揭示了ADME在体内的动态变化。
缺点：A、房室模型划分具有相对性、抽象性和主观随意性；B、仅用于描述在体内属于线性动力学特征的药物；C、曲线拟合受多种因素影响。
非房室模型：定义：非房室模型的统计矩方法从概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析，反映了随机变量的数字特征。
优点：计算简单，参数客观，前提假设少，假设药物末端以单指数消除。公式的使用简单的多，并解决了不能用相同模型拟合全部试验数据的问题。 缺点：不能反映药时曲线的细节特点。 三．药动学参数的生理及临床意义 1．药峰时间(tmax)和药峰浓度(Cmax)
药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间，两者是反映药物在体内吸收速率的两个重要指标，常被用于制剂吸收速率的质量评价。
2．表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd) 表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg。对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和血药浓度C之间存在下列关系： Vd=X/C 3．消除速率常数(elimination rate constant, k)和消除半衰期（half life time, t1/2）
K是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用t1/2来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的主要依据之一。 4．血药浓度曲线下面积（area under the curve, AUC） AUC
表示血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度
的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。AUC可用梯形面积法按下式进行估算：
5．生物利用度（bioavailability，F） 生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异。
6.清除率(clearance，Cl) 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率。 Cl= k ? Vd
药动学参数的生理意义：
药动学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。 药动学参数的临床意义：
1. 药动学参数是临床制定合理化给药方案的主要依据
之一；
1) 根据药动学参数的特性，设计和制定安全有效的
给药方案，包括剂量、给药间隔、最佳给药途径等。
2) 针对不同的生理病理状态，制定个体化给药方
案，提高用药的安全有效性。
2. 有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作
用和毒性产生的物质基础。
有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常用于制剂的体内质量评价 四．各种给药方式的动力学特征 一房室模型的动力学特征：
1. 药物进入体内迅速在各组织间达平衡
2. 各组之间转运的速度相同，但达平衡后各组织部位药
量不一定相等。
3. 消除和转运属于一级过程。
4. 静脉给药后C-t曲线呈典型的单指数函数特征，即血
药浓度的半对数与时间呈直线关系。 一、单剂量给药动力学 1、 静注给药动力学
dxdt??kx?拉式变换????s?x?x??k?x??x?x0s?k?拉式逆变换????x?x?kt?Vc00e?x???c?c?kt0e?lnc?lnc0?kt据此可以得出该直线的斜率和截距，得出k和c0。
t.6931/，V?x0，CL?kV,AUC?c0?x02?0kc 0kkV★动力学特征：
1) 血药浓度以恒定的速率随时间递减。 2) 消除半衰期与初浓度c0无关。 3) AUC与给药剂量x0成正比。 2、 静脉滴注给药动力学 静脉滴注又叫静脉输注，是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血浓c随时间的增加而增加，直到达到稳态css。
???kk0kkdx?k0?kx?sx?0?kx?x??x?0(1?e?kt)?c?0(1?e?kt)dtss(s?k)kVkkxdx体内药量的变化方程?kaxa?kx?sx?0?kaxa?kx?x?aadts?k???dxaFx吸收部位药量的变化方程??kaxa?sxa?Fx0??kaxa?xa?0dts?ka?????
将
下式代入上式整理得
任一时间点的c值可用css的某一分数来表示，即达坪分数fss。fss?ck0/kV(1?e?kt)??1?e?kt?fss?1?e?0.693ncssk0/kV
x??kaFx0kFx?c?a0(e?kt?e?kat)
(s?k)(s?ka)V(ka?k)两边取对数得n??1.443ln(1?fss)??3.32lg(1?fss)★动力学特征：
1）血浓
★动力学特征：
1) 血浓-时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线
可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成，
递
增
，
当
随时间
t??,e?kt?0，血浓达到稳态，css?2) 在这条双指数曲线中，因为ka>k，当t充分大时，e-kat
先?0。
2）稳态水平的高低取决于滴注速率，css和k0成正比。
3) 血浓-时间曲线可分为三相，吸收分布相、平衡相和
消除相。
3）达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与k0无
二、多剂量给药动力学
关，当静注多剂量给药动力学P76
1. 临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维
t?3.32t1/2时，c?0.9css，当t?6.64t1/2时，c?0.99css，即经3.32t1/2即可达到平水平的90%，持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药
经过6.64t1/2即99%。可达到后，血浓呈现有规律的波动。
2. 随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的
4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：k0?cssVk
速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药
3、静注加静滴给药的动力学 则血药浓度在稳态水平上下波动。
临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时，3. 稳态时的平均血药浓度：稳态时的“坪”血药浓度表欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速达到示稳态间隔τ期间的“坪”血药浓度。 该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时给予4. 达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正
比，而与给药次数和给药间隔无关。
静注loading dose，要使血浓瞬时达到期望的css水
5. 负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂
平，其负荷剂量xss?cssV，维持该水平所要的滴注速率k0?cssVk，则静注+静滴给药后体内药量变化的函数表达为：
量称为负荷剂量。x0?x0(*k0 Vkc?Ie?kt?Ie?kat，I=
kaFx0
V(ka?k)平1) ?k?1?e6. 积累系数R：稳态平均血药浓度与第一次给药的平均
血药浓度之比。R?
第五章 非线性药物动力学
（一）试从米氏方程说明非线性药物消除的动力学特征 米氏方程：?1
1?e?k?x?xsse?ktkkk?0(1?e?kt)，又cssV?0，所以xss?0 kkk4、血管外给药动力学
血管外给药一般指静脉以外的给药途径，给药后，药物不直接进入血循，需经过一个吸收过程。药物以一级过程从吸收部位吸收，血浓c随时间的增加而递增，直到cmax，而后药物按一级过程从体内消除。
Vcdc?m dtKm?cdcVmc??k'c，相当于一级过程，dtKm①当c??Km，?低浓度时lgc~t为一直线。