发布时间 : 星期三 文章磺胺甲恶唑的生产工艺规程更新完毕开始阅读7abf5403cc17552707220843
5. 工艺过程
5.1 原料配比
3-氨基-5-甲基异恶唑：水：氯化钠=1:1.8:1.53 主要工艺条件及详细操作过程
工艺条件：羰基化合物（酰胺）的亲核加成-消除反应
向含20%甲醇钠的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇钠:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于40~45℃反应2h，冷却至10℃以下，补加一部分甲醇(为草酸二乙酯与丙酮质量和的一半)进行稀释，然后在10℃以下于10~15min内滴加硫酸至pH=3，立即加入盐酸羟胺(草酸二乙酯:盐酸羟胺=1:0.95)，于70±2℃反应6h后，冷却至15℃以下，通入氨气(草酸二乙酯:氨=1:5)于35~40℃反应2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于57~62℃搅拌1.5h以溶解无机盐，再冷却至25~30℃保温搅拌1h，离心，水洗，干燥得产品。mp166~169℃，以草酸二乙酯计的收率为68~70%。
羟胺在酸催化下与乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基发生加成消除反应得到肟，之后，肟的羟基与4位的羰基发生加成反应得到半缩酮而闭环，半缩酮消除水得到目标产物。 由于受到邻位甲氧羰基的影响，同4位羰基相比，2位的羰基更具亲电性，所以选择性较好。 过量氨的存在有利于反应的进行，所以5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯与氨的摩尔比采用1:4.8，收率可以达到92%。 向含次氯酸钠10±0.2%(wt)、氢氧化钠5%左右的水溶液中，于10℃左右分批投入5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸钠=1:1.05)，使温度<25℃。投料毕，于23~25℃保温搅拌4h，放置8h后补加上述反应液总重之半的液碱和水，并使反应液内含氢氧化钠含量达到5.6%，再使反应液以1L/min的速度流过内径2cm，长21m的钢管反应器(反应器于170~180℃油浴内加热，内压0.78MPa)。反应液冷却后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。收率91~97%。
向15℃以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7)。加毕，于50~60℃保温2h，冷却到30℃静置8~12小时。一次水解：将上述氯磺化反应液冷至15℃以下，于20~25℃缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90%)。二次水解：将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30℃以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。
将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1:1.8:1.53 wt)，于40~45℃搅拌溶解，降温至30~35℃，加入碳酸氢钠，于25~30℃在10~20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=1:1.17:3.6wt)，然后于38~42℃保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4~6)后，冷至室温放置即完成缩合反应。
水解：将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104~106℃保温2h，冷却至85℃以下，用浓盐酸中和至pH10~11，中和最高温度应<90℃。加活性炭脱色，趁热压滤。滤液在75~80℃再用浓盐酸调pH至4.6~4.8，冷至25~30℃以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品，收率一般为82%左右。
精制：将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70℃，并使其pH值稳定在10~11，加活性炭于85~90℃保温50min后过滤，滤液升温至80~84℃，加入少量保险粉和水合肼，立即用25~30%的醋酸中和至pH=5.5(等电点)，缓慢降温至25℃，离心，洗去Cl-和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。熔点168~ 172℃，精制收率为88~90%。
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5.2重点工艺控制点 岗位 缩合 控制点 T PH 水分 浓硫酸滴加速度 环合 T 中和T 控制项目 缩合T:25-30℃，中和T＜15℃ PH=3 ≤0.5% 根据反应液温度而定 50±5℃ ＜65℃ ＜65℃ 减压T 5.3 异常现象的处理 磺胺甲恶唑在强酸、强碱中加热时总会有少量分解，致使成品微带黄色，故目前一般均将其粗品溶解在过量的氢氧化钙水溶液中，使其成为钙盐，加热、用活性炭脱色后以醋酸进行中和，因为中和时生成的醋酸钙溶解度极大，易于从析出的磺胺甲恶唑中用水细除尽。
精制过程中除应严格控制中和终点的PH值外，温度的控制也是很重要的。一般在稍高温度下讲磺胺甲恶唑钙盐进行脱色，并在稍高温度进行中和，然后通过缓慢降温（至20℃以下），使其晶体颗粒粗大，析出完全，可提高产品的收率和质量。 5.4 注意事项 控制点 水分 中和温度和浓盐酸滴速 除盐
控制项目 ≥0.5%导致产物分解 滴速过快，温度升高，ph升高，导致产物分解 温度降低导致盐残留 6. 中间体、半成品的质量标准和检查方法
6.1 中间体质量标准和检查方法 名称 质量标准 Sop编号 检验方法 乙酰丙酮酸分子量：144.13，熔SOP-QA-401-01 甲酯 点：63-64℃，白色针状，结晶 5-甲基异恶唑-3-甲酸甲酯 分子量：133.01，SOP-QA-401-02 CAS：91182-87-5，外观：类白至淡黄色粉末 3-氨基-5-甲分子量：98.1，CAS：SOP-QA-401-03 基异恶唑 1072-67-9，纯度＞98%，外观：类白至淡黄色结晶，熔点：57-62℃，包装：25kg/纸板桶 5-甲基异恶唑-3-甲酰胺 CAS：3445-521-1 分子量：126.11，熔点166℃ SOP-QA-401-04 10
对乙酰氨基分子量：223.5，溶SOP-QA-401-05 苯磺酸胺基 解：溶于水、乙醇，微溶于冰醋酸，不溶于乙醚 3-（对乙酰氨分子量：295.08，SOP-QA-401-06 基苯磺酰胺CAS：723-46-6 基）-5-甲基异恶唑 6.2 成品质量标准和检查方法 名称 磺胺甲恶唑 质量标准 Sop编号 检验方法 SOP-QA-501-01 熔点：166℃，储存条件：酸度：ph值应为4.0-6.0 0-6℃，外观：白色或类白色碱性溶液的澄清度与颜色 粉末，含量：99.0%-101.0%，氯化物 本品在水中几乎不溶，在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶 硫酸盐 炽灼残渣，不得过0.1% 重金属≤15%
7. 防中毒、防火、防爆和技术安全
7.1 防中毒 危险品的名称 草酸乙二酯 危险描述 草酸乙二酯有毒，在机体内易水解为酸和醇而造成较强的腐蚀性和刺激性其突出症状为呼吸紊乱和肌肉颤动。应注意避免吸入蒸气和接触皮肤。。 甲醇 易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸。与氧化剂接触发生化学反应或引起燃烧。在火场中，受热的容器有爆炸危险。其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃。
防护 小心使用 救治 皮肤接触草酸乙二酯后，应及时水清洗。 应急处理：迅速撤离泄漏污染区人员至安全区，并进行隔离，严格限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴自给正压式呼吸器，穿防静电工作服。不要直接接触泄漏物。尽可能切断泄漏源。防止流入下水道、排洪沟等限制性空间。 11
1、皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。2、眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。3、吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。4、
食入：饮足量温水，催吐。用清水或 1%硫代硫酸钠溶液洗胃。就医 丙酮 1、吸入：浓度在1、吸入：如蒸汽浓度500ppm以下无影响，不明或超过暴露极限500-1000ppm之间会刺鼻、喉。1000ppm致头痛或头晕。2000-10000ppm，致死亡。2、眼睛接触：浓度在500ppm产生刺时，应佩戴适合的呼吸器。 应使用手套工作服和工作鞋，适合的材料是丁基橡胶，在直接1、吸入：脱离丙酮产生源或将患者移到新鲜空气处，如呼吸停止应进行人工呼吸。开，用微温的缓慢的流水冲洗患眼约10分钟。3、皮肤接触：用微温的缓慢的流水冲洗患处至少10min。4、口服：用水充分漱口，不可催吐，给患者饮水约250ml。5、一切患者都应请医生治疗。 2、皮肤：如果需要，2、眼睛接触：眼睑张激，1000ppm会有轻工作的场所应备有可度、暂时性刺激。3、用的安全淋浴和眼睛皮肤刺激：液体会有轻度刺激，通过完好的皮肤吸收造成的危险很小。4、皮肤接触会导致干爆、红肿和破裂，每天3小时吸入浓度为1000ppm的蒸汽，在7-15年会刺激工人鼻腔，使之眩甲醇钠 晕、乏力。 遇水、潮湿空气酸类、1、呼吸系统防护：可氧化剂、高热及明火能引起燃烧 能接触其粉尘时，应该佩带防毒口罩，必要时佩带防毒面具。2、眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。3、防冲洗器具。 3、眼睛：戴化学防溅眼镜，必要时可佩带面罩。 1、皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗15min。若有灼伤，就医治疗。2、眼睛接触：立即提起眼睑，用流动清水或护服：穿工作服。手生理盐水冲洗至少防护：戴橡皮手套。 15min。3、吸入：脱离现场至空气新鲜处，呼吸困难时给输氧。呼吸停止时，人工呼吸。4、食入：误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。灭火方法：泡沫、砂土、CO2、禁止用水。 氢氧化钠 本品有强烈刺激和腐蚀性粉尘或烟雾会刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔，皮肤和眼与
1、呼吸系统防护：必皮肤接触：应立即用要时佩带防毒口罩。 大量水冲洗，再涂上2、眼睛防护：戴化学3%-5%的硼酸溶液。安全防护眼镜，3、防12
眼睛接触：立即提起