发布时间 : 星期二 文章国内外制药企业进入生物技术药领域案例分析及启示 - 图文更新完毕开始阅读7bb5fd76770bf78a6429541a
cMet、CTLA4和PD1/PDL1是肿瘤靶标，IL-5/IL-5R、IL-6/IL-6R、IL-17等属于过敏反应及自身免疫性疾病的靶标，PCSK-9是高脂血症的靶标。近几年来，利用针对免疫系统细胞或因子靶点的抗体，如CTLA4、PD1/PDL1等，通过免疫调节功能进行肿瘤或自身免疫疾病的治疗，是国外治疗性抗体研发的一个重要方向。而国内申报抗体药物对应的靶标相对比较陈旧，相应的抗体安全性和治疗效果较新靶标对应的抗体差。
大型制药企业华北制药、齐鲁、哈药、先声、恒瑞和海正等均有抗体品种在申报中（附表1），此外国药集团和上药集团也均有产品在研。针对国内抗体药物开发的若干问题，我们选取了四个各具特色的制药企业为对象，通过对其进入抗体药物领域的历程进行比较研究和分析，为本集团提供有用信息。
2.1 华北制药集团——自主研发
华北制药新药研究开发公司原为华北制药的新药研究开发中心，后改制成立公司，主要业务是开发新生物制品和化学药品。新药公司研发重组人源抗狂犬病毒单克隆抗体的历程如下：
2003年立项研究完成了高纯度抗体制品的制备获得了安全稳定的培养工艺和制剂工艺2007年申请临床批件2013年12月启动II期临床试验2013年10月完成I期临床试验2009年获得临床试验批件 优势：
1. 重组人源抗狂犬病毒单抗注射液完全自主研发，国内外目前没有类似上市产品，该产品暂无竞争对手。
2. 作为抗感染领域的治疗性抗体药物，符合华北制药的总体战略，产品一旦上市，可借助已有抗感染产品销售渠道推广此产品。
3. 华北制药旗下新药研究开发公司拥有抗体药物研制国家重点实验室，已建成了较完整的生物技术药物研发体系和符合国际标准的完整生物技术药物质量控制及检测平台，培养了一批成熟的专业技术人员，积累了丰富的开发抗体产品经验。
4. 重组人源抗狂犬病毒单抗注射液的二代产品及华药收购的另外两个抗体品种均在该公司研发平台进行临床前开发，说明此生物技术研发平台的作用正在逐步显现。
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5. 华北制药旗下另一家金坦公司在生物技术药物的生产和技术储备方面成熟，拥有符合国际GMP标准的模块式生物技术产品产业基地，生产和销售生物药物的经验丰富。在建的抗体产品生产基地落户金坦公司，有利于今后华药的首个抗体产品顺利生产。 劣势：
1. 自主研发，品种的选择至关重要。我国每年约有3000例左右狂犬病发生，发病率低，而且重组人源抗狂犬病毒单抗作为治疗性药物，旨在消灭入侵人体、导致人发病的狂犬病毒，无法替代狂犬疫苗，如果该抗体产品上市，其应用范围狭窄，利润有限。 2. 抗体药物的研发时间长、投资大，华北制药历时10年开发的抗体品种目前刚刚进入II期临床，这对公司的资金和战略决策都是巨大的考验。华北制药的一个抗体产品的投入，需要数个产品的销售利润和股东的投资支撑，III期临床和后期推广费用也巨大，后续费用对华北制药形成了不小的压力。
2.2 国药集团——品种合作
国药集团一致药业旗下合资公司深圳万乐药业专注于抗肿瘤产品的研发和生产，其抗肿瘤系列产品的销售额位列国内抗肿瘤医药企业前三名。经过历时一年的沟通和谈判，于2009年6月与韩国Celltrion公司签署了生物抗体药物项目合作协议，引进该公司9个抗体药物，包括4—5个肿瘤药物和3—4个类风湿治疗药物，在深圳建立生物抗体药物研发生产基地，开发抗体药物。
韩国Celltrion公司是基因泰克和韩国联合财团合资成立的生物药物公司，拥有目前亚太地区最大、最先进的单克隆抗体和生物工程药物生产基地。生物抗体的生产能力超过20万升。该公司开发的生物仿制药Remsima（类克生物类似物，英夫利昔单抗）于2013年9月获欧洲药品管理局（EMA）批准上市；2014年1月，另一生物仿制药Herzuma（赫赛汀生物类似物，曲妥珠单抗）获韩国食品药品安全部（MFDS）批准。 优势：
1. 万乐药业与Celltrion合作的9个品种，大部分与其目前的主营业务——抗肿瘤相关，销售实力强劲，有助于新产品的推广。
2. 韩国Celltrion公司已有两个单抗产品在韩国和欧洲获批，因此其生物类似物产品再进入中国的话，审批将相对容易。
3. 通过引进项目，建设生物抗体药物研发生产基地，可以获得韩国公司生产抗体产品的大型设备，这一点至关重要，可以短时间内解决国内动物细胞大规模培养的缺陷
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问题。 劣势：
1. 韩国公司看重中国治疗性抗体产品的巨大市场，因此与万乐的合作从万乐代理其品种的中国销售权开始，其生产的关键技术可能在短期之内很难交予万乐药业，从长远来看，对于万乐自主生产抗体产品并无利处。
2. 万乐代理celltrion的产品，在国内均有原研公司的进口产品，如何与这些原研产品在市场上进行博弈，也是万乐需要面临的问题。
3. 根据国家药监局药品审评中心的数据显示，万乐药业在2009年12月申请进口曲妥珠单抗的临床批件，但于2011年3月终止了该审批程序，说明万乐药业与韩国celltrion公司的合作并非一帆风顺，仅有品种的合作，无法快速获得对方的核心技术、同时没有自己的研发和生产人员，都将对抗体产品布局造成不良影响。
2.3 先声药业——以品种为导向并购公司
先声药业作为民营制药公司，有着较强的研发实力和灵活的运营机制，为了满足迅速扩张、消除竞争对手或者进入新领域的需要，先声药业频繁并购公司，占领市场先机。
表4 先声药业近年来并购的公司
时间 2006年 2007年 2007年 2008年 2009年
被并购企业 烟台麦得津生物制药 吉林博大制药 南京东捷制药 安徽中人药业 天津天达药业
内容
获得明星抗肿瘤产品恩度 获得必存的竞争对手易达生 获得得抗癌新药捷佰舒（奈达铂） 获得抗肿瘤品种中人氟安 获得产品瑞舒伐他汀钙
先声为了进入抗体药物领域，完善产品结构，获得优质品种，仍然采用了其偏爱的方式——并购。2009年5月，先声药业以1.4亿元人民币收购Pearl Ocean控股公司，获得上海赛金生物公司约35.1%的股权。赛金是国内少数有能力生产抗体药物的企业之一，其主要产品——生物仿制药人II型TNFR-Fc融合蛋白（强克）是惠氏明星产品依那西普（恩利）的生物仿制药，2011年已获得国家药监局颁发的生产批件，其研发抗体药物的实力不容小觑。
但是此次收购并不顺利，经过将近四年的磨合，先声将其拥有的赛金公司股权以3.02亿人民币出售给Devont Asset Management Ltd.，试图凭借收购生物技术公司进入抗
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体领域的方式受阻。先声收购赛金是看重其所拥有的生物仿制药品种，但是由于间接收购、入股比例较少，先声一直无法介入赛金的管理，而且由于没有跟大股东之间达成协议，先声错失强克的全国总经销代理资格，实质上没有达到收购抗体品种的目的，不能够通过收购股权获得更大的利益，因此导致与赛金分开。 优势：
以品种为导向进行的并购行为，可以帮助公司简单、直接地获得看好的品种，借此进入新领域，获得更多利益。 劣势：
抗体药物不同于传统化学药物，其背后的生物技术是支撑整个产品体系的关键，没有生物技术支持的产品过于单薄、孤立，在市场上的竞争地位不稳固。只看重抗体品种，没有承接品种的技术平台，先声这种进入抗体领域的方式并不是长远之计。
鉴于以上情况，先声重新整理了开发抗体药物的思路，与美国Apexigen公司合作建设抗体平台，引进资深研发和生产技术人员，开发注射用人源化抗VEGF单克隆抗体（赛伐珠单抗类似物），于2012年11月获国家药监局批准临床试验。
根据生物技术药物的发展情况以及自身实力，先声抛弃了原来的思路，转而进行自主研发，在抗体药物开发方面取得进展。因此，寻找适合自身发展的方向和方法非常重要。
2.4 海正药业——科研机构合作
作为传统化药生产厂商，2005年海正已开始着手抗体药物的布局，将抗体领域作为公司研发的重要板块和后续业绩动力之一，目前已申报3个抗体药物，具体情况如下：
表5 海正药业的抗体品种
产品 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 （恩利类似物） 重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液 （利妥昔单抗类似物） 重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体注射液 （阿达木单抗类似物） 2013年11月申报临床 2014年2月已批准临床 状态 2014年4月已批准生产 12