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熊去氧胆酸的化学合成方法新进展 医生在线网2007-03-05 来源：医生在线 熊去氧胆酸的化学合成方法新进展

中国现代应用药学1999年第16卷第4期

杨世琼 卓超 吴达俊

关键词：熊去氧胆酸 化学合成

熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分，

［1］

曾主要用于治疗胆石疾病。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应［2］

用。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢

性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。

中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA

［3］

具有重要意义。1988年，刘直综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新

进展。

1 以动物胆酸类物质为原料

1.1 以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)(2)为原料 ［4］

日本专利报道从CA(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12α-11

甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ-3α-7羰基胆烷酸甲酯

11

(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化

氢化得UDCA。

1.2 以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,

以下简称CDCA)(4)为原料

熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还

原试剂。

［5］

庄治平报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，

［6］

二氯化镍还原，总收率为42%左右。此外，张国平报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，

制得7K-LCA，收率高达89%。

［7］

欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40℃氢化得UDCA，

产率高达95%。

［8］6

日本专利报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84×10Pa)加热到

100℃氢化5h得88.2% UDCA。

［9］

日本专利报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-Raney Ni在80℃,4.9×5

10Pa下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%,

此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。 ［10］

日本专利报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和

Hg。

1.3 以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料 ［11］

王钟麒等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂

一液氨还原得UDCA。从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%。

1.4 以猪

去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料

［12］

1.4.1 周维善等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯

(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右。

［13］

5

1.4.2 王钟麒等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ-3β-羟基

4,6

胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ-3-酮胆烷酸甲酯(9b),

4

用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6α,7α-环氧-Δ-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7α-羟基-5β-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原

4

得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右。本法关键在于利用Δ-3-羰基催化氢化

构成了AB环顺式结构。

这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制

的碱金属还原。

2 以非胆酸类甾体为原料 以雄甾烯二酮

(雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料

［14］

Peter M.Workwlich等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基

4

化得(10b),Δ-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3α,7α-二羟基-5β-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸

16

甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对Δ-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA

［5］

只需两步。

此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。3

鹅去氧胆酸的全合成

［15］

TetsujiKametani等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八氢

［5］

-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法合成UDCA。

综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但

这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法。 作者单位：上海 200237 华

东理工大学制药工程学院

参考文献

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［15］TetsujiKametani;KojiSuzuki,HideoNometo.Asymmetric total synthesis of

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收稿日期：1998-10-19