发布时间 : 星期四 文章制药用水系统验证更新完毕开始阅读816d1437f111f18583d05ad1
这个实验主要基于过滤器制造和使用上的技术缺陷。通常，所有的过滤器都是用有机高聚物(塑料)制造的，而待过滤的药物配方通常也含有一定的有机成分，有时，有机成分的浓度更大于最苛刻条件下的过滤器溶出物。并且药物的配方通常还含有非挥发性组分。因而，在过滤器的溶出物测试时可能显示药物配方会屏蔽微量过滤器的溶出物。因此，对药品配方进行过滤器镕出物测试是不切实际的，溶出物测试应针对过滤器的组分、药品的配方和生产方法。通常进行过滤器溶出实验的方法是选择一种模拟的药液(可能是一种类似药液的活媒)，在最苛刻的条件下将过滤器滤膜静态浸泡，然后对浸泡液作溶出物检测。
过滤器洗净和灭菌后清洁度实验 这个实验用于观察过滤器经过清洗和蒸汽灭菌后过滤器的清洁情况，以判断过滤器对采用的清洗灭菌方法的适用性。实验的操作方法是先使用注射用水竟、浸泡冲洗过滤器及其组件，然后按照灭菌工艺程序在湿热灭菌设备内灭菌处理，随后使用该过滤器过滤注射用水，并按照设计取样频率定时抽取过滤后水样。按照药典规定的注射用水检测项目对样品水进行化验。同时，对该过滤器进行例行的起泡点检测，并检测过滤后水中的不溶性微离子数量。最后对过滤器经过注射用水洗净和湿热灭菌处理后的清洁度进行综合评价。
(4)常用验证项目的检遍方法 制药用水系统在验证过程中，除检测药典规定的水质指标以外，还需要按照控制工艺用水制备过程的原则，检测监控一些水处理过程和管道系统安全运行所必须的内容，例如上述 (2)和(3)节中所介绍的一些项目内容。现将这些内容归纳在下表中。
常见验证项目的检测内容： 系统类型 纯 化 水 系 统 注 射 用 水 系 统 设备名称 源水 砂滤装置后 活性炭滤器后 软化器后 反渗透系统后 混床后 储罐管道内水 蒸馏水机 纯蒸汽发生器 储罐管道系统 水泵 换热器 用水点 检测项目 浊度全分析 浊度分析 浊度、硬度、pH、SDI、TOC 硬度、电导、pH、TOC 电阻率、压力、温度 电导、含氯、pH 出水量、压力、温度、电导、pH、热原 产气量、压力、温度、电导、pH、热原 液位、压力、温度 压力 介质压力、温度 灭菌温度、热原、微生物 检测方式 在线或离线 在线或离线 在线或离线 在线或离线 在线或离线 在线或离线 在线或离线 在线 在线 在线 在线 离线 电导、含氯、pH、压力、温度、储罐液位 在线或离线 从表中列出的检测内容可以看出，工艺用水系统验证不仅关心最终水质结果，而且还关心水处理过程中每个处理单元设备是否真正起到作用，即处理单元设备所起作用的实际效果。由此可以得出这样的结论，即工艺用水系统的设计配制必须根据源水的水质情况，根据生产工艺用水的特殊需要进行。在工艺用水系统中没有实际意义的设备坚决不设置，一定要避免盲目模仿类似系统的情况发生。
4．2 验证方案的编写
验证方案是验证工作的详细计划，由负责该计划的个人或小组起草，应有对方案的内容和完整性进行评价的审批程序。有对职责的描述(包括对计划内的每个个人或单位的职责)。
所有的计划，无论是新设备的IQ／OQ或是新工艺的验证，均有相似的基本格式。实施验证计划的前提是验证计划像结果一样可描述。其次，把什么包括在计划书中或排除在计划外，即有效地确立调查的范围。
对设备验证的详细描述包括下列对象和范围：设备的布置图、一些公式和主要的制造记
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录、制水工艺流程图、能够帮助描述工艺要点及应该附加的草案等其他文件。方案应该包含抽样的详细说明和试验时间表、试验程序和每次试验可接受的标准、可参照的官方程序(例如美国药典可按受的标准)。为了论证试验结果的重现性，特殊的试验将规定重复数次。方案应该得到每个参与验证计划的指定的单位主持；因为方案接受的相互共有的文件，方案确定每个单位了解和同意履行在验证计划中规定的责任。随后转变成的计划书应该得到相同的人支持。由于验证计划和方案可能出现不可预见的情况，有时草案需要附录。
在决定待验证关键部件的初期，实验进度和关键部件的操作参数对验证计划的有效性是非常必要的。另外，当进行操作时，怎样维护关键的和非关键的部件应该尽早搞清楚，以便用合适的工具给予持续的支持。这些工具包括部件清单、设施清单和图表或界限最后的变化控制程序描绘关键的或非关键的部件。
对工艺用水系统的全面检查主要从以下几个方面来确定其关键性： ①是否直接影响水的质量或纯度；
②是否直接影响最终产品的质量或纯度； ③是否有可接受水的基础；
④是否是除掉特殊杂质的最后一道纯化程序支持物，例如热交换液体(例如冷却水：蒸汽)。
设备、空气或电力不是工艺用水系统关键性内容，可以不予验证。其他影响工艺用水系统的参数，例如温度，可能是关键性的参数，应予验证。
一个典型的验证方案包括以下几个方面： ①系统描述和过程描述；
②支持文件清单，包括设计文件清单；验证范围和方法； ③一般接受准则，要求的方案清单、验证时间表； ④测试设备清单，支持项目描述。 4．3验证的实施过程 (1)预验证
①工艺用水系统设备与管道的安装确认 水系统设备的安装确认属于预验证的范畴；预验证是工艺验证前的活动。预验证证期间，设备已完成安装、确认和试运行。
安装完毕的新设备根据制造厂家的规格说明书进行逐一的确认。安装确认(1Q)阶段的基本工作是搜集手册、报告书和其他文件，校验仪表和建立一种预防性的保养程序。安装确认方案是指定验证计划的范围和规定每个单位的责任。
a．工厂的公用工程新设备经检验应满足设备制造厂家提供的规格说明书，电、压缩空气、蒸汽和给水是公用工程需确认的内容，水处理系统每个设备附件的要点都应该测试，不锈钢配管要脱脂并且钝化处理以防止金属腐蚀。
b．全部工艺控制仪表根据书面的校验程序校准，证明其准确性和精度的误差在容许的界限以内。这些仪器包括像工艺用水系统中常用的电导仪或电阻仪、有机碳总量(TOC)监视器、温度记录仪和温度控制器、紫外线强度仪和压力表。应该规定校验程序和校准频率、准确性和精度的界限，当发现仪器超过这些界限时应及时更换或校正。一个由计量局跟踪的试验仪器和仪表的清单应成为文件的一部分，要建立规定校验记录档案。
注意从设备的制造厂获得全部必须的文件，以便能够预先建立维修保养程序和设备使用培训材料，这就包括安装图、维修和操作手册、备件表等，并为恰当的保养设备培训维修人员。
c．工艺用水系统的安装确认(1Q)应该包括以下资料或参考相应的工程文件，见下表。
安装确认文件
项目 系统详细描述
内容 PC/PC/DOS文件 Page 10 of 28
辅助标准检查 手册 焊接检查 参考材料清单 工程图表 压力测试评估 零部件清单 系统设计检查 设备安装检查文件 清洁和钝化 设备和校准清单 实用程序连接评估 操作、维护和预防的维护程序 管道安装和倾斜证实 ②水系统设备与管道的运行确认 新水处理系统准备运行和每个部分已恰当地完成操作确认，OQ方案规定的有明确的范围，每个单位的责任是OQ活动的关键。
．系统充满水后，泄漏点修理和已损坏的阀门和密封的更换； ．水泵检验，确认其制造和运行符合规格说明书；
．热交换器和蒸馏水器在最大负荷和最小负荷范围内的关键操作参数的测试； ．验证阀门和控制器的操作适应性； ．贮水罐和系统配管部件灭菌； ．离子交换树脂再生；
．检验超过设计规定的流速；
．书写运行、关闭和灭菌过程的标准操作程序（SOPs）。
在OQ方案中要描述试验过程和可接受的标准，为了显示试验结果的重现性，每个试验要重复几次。
(2)制药用水系统的工艺验证；
①验证试验的第一阶段(初始验证) 在试验的第一阶段每个主要系统组件将被验证，这个验证阶段的目的是建立合适的操作范围，为清洗、卫生处理的程序和频率提供数据。这个验证阶段将通过4—6个月或更长的时间，对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成。要对这些样品进行化学分析和微生物评价。使用点取样，试样的实际数量：纯水应该不少于100个，注射用水（WFI）不少于250个（美国标准）。
这个阶段试验应该在每一步都经过处理并投入使用后进行。美国FDA有关高纯度水系统的检验指导要求，进行2——4周的全日试验。制定试验计划时要考虑系统认证，维护过程，水是咋样取出使用的，及其化学和微生物方面参数的变化。化学试验对每个步骤都是不同的，而每个部件间的微生物试验对决定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是很重要的。
考虑到将来可能遇到的操作情况，水处理系统必须对满负荷运行状态进行验证。在“强化”的试验条件下收集化学和微生物方面数据以验证运行程序中水处理装置后部的管线。
②验证试验的第二阶段(同步验证) 第二阶段是第一阶段的继续，但是取样频率减少。第二阶段仅仅在第一阶段验证计划规定的要求已满足后开始，一个典型的第二阶段取样表应包括评价进入水处理贮罐和环形配水管网上的各个用水点。每天从系统中取水样，并对其化学和微生物方面数据进行全面分析。在整个验证过程中，与关键操作参数有关内容，或观察中数据出现不良趋势时，要增加取样位置的数量和取样量，以帮助分析人员确定其趋势。
③验证试验的第三阶段(考察延长期) 当参加水系统验证的责任人员对数据感到满意和对系统的可靠性有信心时，即使第二阶段试验没有完成，也可将系统移交生产，进入第三阶段的验证。
第三阶段验证的目的是证实在延长一段时间操作下(通常是1年)，系统能生产和运送合乎要求的水，除了进水的季节变化。
试验位置、频率和测试要求都是以安装程序为基础的。对于注射用水系统，美国FDA指导建议，最少应进行一个使用点的全日试验到所有点的周试验。在这个阶段末(也就是试验1年后)，验证就完成了。
无论如何，只要系统的测试性能令验证计划小组的全体人员满意，可以考虑系统投人生
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产使用。但不管系统什么时候投人生产使用，必须确定水质报警界限和控制标准。全部必要的标准操作程序应该是书面的，并且所有的操作和维修人员必须经过培训。设备的安装和操作确认报告和系统的验证报告也必须是书面的、经过有关部门评价和批准。在报告被批准以前，验证计划不能认为已完成。
4．4编写验证总结报告
验证报告是在系统内设备安装结束、运行确认和工艺验证完成后的书面报告／验证报告应该垒包含全部相关独立的文件，报告是今后的上级药政管理部门(或FDA)检查的依据，和以后系统改造计划的参考文件。
(1)验证过程的描述
报告开始部分是一个简单的摘要，介绍主要内容。 (2)验证项目、结果和讨论
报告的第二部分是验证实验的项目、结果和讨论内容，在验证报告中应包括验证过程中所有项目以及全部实验发现、结论和建议的详尽说明。在方案中出现的主题应予介绍，方案中的偏差要充分说明、证明其合法性，并由一个有能力的人来裁决偏差对验证计划的影响。必要时有参考用的数据表格及附件。
(3)验证结论
报告的第三部分是通过验证实验得出的结论和注意事项，包括关于水处理系统的状态的验证陈述和一些方面的注意事项，或系统的某个部分可能必须的附加的验证计划。
(4)附录
报告的最后部分必须包含所有公式、图纸、手册、表格、仪器的校验报告书和全部方案附件的副本。
报告应有参加水处理系统验证的每个单位的代表的签名和日期。 4．5验证确认后的监控和变更控制
验证确认之后的监控和变更控制是个标准的系统，提供操作、工程、验证、安全和质量保证的建议或可能影响关键系统、部件或参数的实际变更。变更控制的总体目标是：
①评估变化的潜在影响；
②决定要求的行为(如测试、文件变化；使用环境)； ③提供系统变化、测试和同意的检测途径。
在设计和建造过程中，变更控制应该以文件形式存在，以保证当关键作用部分变更时，可以通过文件或图表的变更获知。在使用和验证过程中，变更控制可以通过减少不必要的签名使之更为有效，同时确保变更可以准确地检查、同意、试验和记录。
在系统投入使用后，在不规则的管理程序下，考虑到变更频率的升高或支持变更的试验数，微小的变更也可以检测到。这和所有的变更一样，应该通过系统潜在的质量保证和验证来评估。要扩大消毒处理间隔来提供合适的反馈，以估计变更时所需的详细计划。
(1)定期抽样和测试
工艺用水系统的验证可按照FDA的推荐方案进行，即定期的抽样测试分三个阶段进行。在第一、二阶段，每天取样，在每个预处理点和分配回路中进行2—4周。第三阶段包括汇集整个一年常规控制计划所得的数据。因此，需要拟定一个采样计划，这个计划应足以证明工艺用水系统是按照指定的标准操作程序(SOPs)在进行。针对图，纯化水系统验证的取样点和水质规格如下，并参见下表：
纯水系统取样点与水质规格一览表 测定内容及规格 32℃的总需氧量CFU/ml 采样点位置 a 无痕量100ml b <100 c <100 d 50100 —e 50100 —f 50100 —g 50100 —h 50100 —i 50100 —j 50100 —k 10—20 Page 12 of 28