发布时间 : 星期二 文章发热性中性粒细胞减少解读及办法更新完毕开始阅读8dbf763a4693daef5ef73ddb
发热性中性粒细胞减少（FN）指口腔温度升高 > 38.5℃，或 2 小时连续 2 次测得体温 >38.0℃，同时绝对中性粒细胞计数（ANC）< 0.5×109/L 或预期 < 0.5×109/L。 FN 的发生率、并发症发生率和死亡率
尽管预防与治疗措施的进步，FN 仍是癌症治疗中关注度最高的并发症，是发生并发症、增加健康资源投入的主要原因，同时由于化疗延迟和剂量减低而削弱治疗有效性。虽然 FN 的死亡率逐年稳步下降，但仍比较明显，实体瘤患者总死亡率约为 5%，一些血液系统恶性疾病可达 11%。
证实存在菌血症的患者预后较差，革兰氏阴性菌和阳性菌死亡率分别为 18% 和 5%。死亡率与 MASSC 预后评分相关： MASCC 评分 >21 时死亡率仅有 3%，但若 MASCC 评分 < 15 则可高达 36%。老年患者化疗后更易出现发热性中性粒细胞减少，并发症和死亡率也更高。但由于纳入标准的原因，缺乏老年人前瞻性试验，因此缺乏相对特异的治疗推荐。 标准血培养的阳性微生物检出率依赖于患者是否预防性使用抗菌素、是否具有中心静脉插管（CVC）。一项实体瘤试验中，只有很少一部分 CVCs 患者给予抗菌素预防，大部分未接受抗菌素预防。血液系统肿瘤试验中患者具有 CVCs 的比例较高，17%～31%。 不同治疗中心的病原感染不同，在过去几十年里，FN 从主要为革兰氏阴性菌感染转向为革兰氏阳性菌感染，FN 血培养阳性时 70% 为革兰氏阳性菌。耐药菌株增加如 ESBL 革兰氏阴性菌、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）以及 MRSA。氟康唑耐药的念珠菌感染（克柔假丝酵母和光滑假丝酵母）也在增加。 患者教育与相应政策
FN 成功治疗的前提是对潜在感染快速识别和快速反应，因此对院外患者进行教育很重要，如监测体温，指导患者何时以及如何与医疗服务机构取得联系。此外地方政策对可疑 FN 进行快速反应也很关键，一些患者可能因 FN 而在急诊就诊，此时若有明确的预案则可使患者得到正确处理。 初步评估
详细追问病史，包括化疗、预防性抗菌素、是否同时使用糖皮质激素、近期手术史以及是否有过敏史。通过检阅临床记录发现既往阳性微生物感染史很重要，特别是以往曾有过抗菌素耐药的微生物或细菌感染，以便进一步指导治疗。
初起要评估循环和呼吸功能（表 1），如有必要应进行复苏治疗，随后要注意检查是否存潜在感染灶，这一点很重要，因为经验性选用治疗 FN 的抗菌素有时并不能覆盖某些感染（如社区获得性肺炎）。
中性粒细胞缺乏而感染的患者的症状和体征并不明显，特别是接受过糖皮质激素治疗的患者。任何有风险发生 FN 的患者出现不舒服、低血压、低热时都要警惕可能会发展成为革兰性阴性菌败血症，需要迅速进行治疗。
急检血常规明确中性粒细胞水平，其它需要检查的项目见表 1，这些检查对指导早期治疗非常关键。外周静脉血二次血培养，留置静脉导管，此外有相应临床症状时，在经验性广谱抗菌素治疗前，还要留取痰、尿、皮肤拭子和粪便标本。
表 1 初步评估内容 是否存在静脉留置导管
提示感染部位的症状与体征
查阅记录发现既往微生物感染史
呼吸系统；胃肠道；皮肤；外阴及泌尿生殖区域；口咽；中枢神经系统
常规检查
血常规；肝肾功；凝血功能；C 反应尿白；血培养；尿分析及培养；痰与粪便的微生物检查与培养；皮损处的检查；胸片 高分辨胸部 CT（正确抗菌治疗 72 小时仍发热）；支气管肺泡灌洗
进一步检查（粒缺时间长，异体移植后） 风险评估
大部分 FN 病例，根据图 1 的流程进行处理后，对经验性治疗反应都较为良好，不会出现严重的并发症。现在有工具可以预测出现并发症的高危病例，最广泛使用的工具是 MASCC 评分表，临床医师在明确中性粒细胞计数前就能快速风险评估，无需了解基础疾病状态。MASCC 评分的作用在前瞻性研究中已得到证实。
图 1. FN 的初起治疗
具体标准及得分情况见表 2，低危病例得分 ≥ 21，严重并发症发生率 6%，死亡率 1%，但有些医师不愿意采取更积极的治疗手段，这也会略增加治疗相关死亡。如果感染明确，抗菌治疗应根据情况进行调整。
表 2 MASSC 评分标准 特征
疾病程度：轻度或无症状 疾病程度：中等程度症状 疾病程度：严重症状
无低血压（收缩压 ≥ 90 mmHg） 无慢性阻塞性肺疾病
得分 5 3 0 5 4
实体瘤/淋巴瘤，既往无真菌感染史 4 无脱水
院外（发热刚开始时） 年龄小于 60 岁 低危患者 1. 口服治疗
最近有文献总结，对低危 FN 住院患者，口服抗菌素治疗可以替代静脉用抗菌素，这类患者通常血液动力学稳定、基础疾病非白血病且无器官衰竭的表现、或是患者无肺炎、无静脉留置导管、无严重的软组织感染。但缺乏统一明确的标准。
单药喹诺酮类药物治疗不逊于联合治疗（喹诺酮类药物联合阿莫西林克拉维酸），联合治疗优先应用于革兰氏阳性 FN。口服喹诺酮类药物不应用于使用喹诺酮类药物作为预防性治疗的患者，大多数医师认为经过 48 小时静脉治疗后不发热的患者转为口服联合治疗是安全的。
2. 尽早出院政策
低危 FN 患者院外单独口服药物治疗变得越来越有吸引力，其优势是便利、节约费用并减少院内感染，但高水平证据并不支持院外治疗。有证据支持低危患者一旦病情稳定、症状好转且停止发热至少 24 小时后可以尽早出院。 高危患者
MASCC 评分高危的 FN 患者，或是由医师判断具有高危特征的患者，应立即收入院并开始广谱静脉抗菌素治疗。 1. 静脉抗菌素的选择
区域性细菌流行性和耐药性对经验性治疗选择非常关键，因为可能需要覆盖 MRSA 或革兰氏阴性耐药菌。有 meta 分析比较了单药（抗假单胞菌头孢菌素如头孢他啶或碳青霉烯类
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抗菌素）与联合治疗，发现同等有效，但长时间中性粒细胞缺乏或是菌血症患者是否适用仍不清楚，此时联合具有?内酰胺酶杀菌作用的抗菌素以及氨基糖苷类药物是优选。 2. 特殊改变的治疗
除了采用标准的广谱抗菌素治疗，很多机构在实际工作中需要一些特殊的治疗方案。治疗的持续时间变化较大，此时应遵循当地的抗菌素治疗指南。
（1）中心静脉置管：如果怀疑为导管相关感染，必需进行血培养，采血部位为导管和外周，以便测量阳性报警时间差（DTTP），因为导管内培养和外周血培养阳性结果的时间不同。如果 ≥ 2 小时则高度提示导管相关菌血症。
所有 FN 导管相关感染（CRI）需要确定静脉用抗菌素的类型以及治疗时间，同时要移除导管。怀疑 CRI 时如果患者病情稳定、无微生物感染证据，则不应移除导管，应使用糖苷类药物如万古霉素以覆盖革兰氏阳性菌。替考拉宁可替代万古霉素，该药一天一次，在输液即将结束前使用。成功治疗 CRI 且是否需要移除导管与血培养分离的病原体有关。 凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）CRI，如果患者病情稳定，应尝试保留导管。一项前瞻性队列研究中对 CVC 新生儿采用抗菌素治疗 CNS 菌血症，结果显示 46% 的病例可成功保留导管。最近一项成人回顾性研究报告抗菌素治疗 CNS 引起的 CRIs 的成功率为 93%，随访 4 个月重新感染率仅 8%。导管保留并不影响 CNS 菌血症，但却是复发的重要因素。 移除导管的适应症包括管腔感染、植入港感染、充分治疗后仍持续存在菌血症、非典型分支杆菌感染和念珠菌菌血症。金黄色葡萄球菌感染的治疗目前有分歧，德国推荐必需导管移除，但韩国研究显示在恰当的抗金黄色葡萄球菌治疗下保留导管的成功率为 50%。
是否保留导管需要平衡血流种植传播的风险，因此推荐如果可能应当移除导管，但通过治疗可在短时间内保留导管。正确的抗菌素治疗下仍有持续发热和菌血症是导管移除的适应症。 （2）肺炎
如果临床或影像学检查诊断肺炎，抗菌素必需覆盖不典型病原体如军团菌和支原体，主要是大环内酯类药物与内酰胺酶类抗菌素联合。如果患者呼吸频率快，脱离吸氧或氧浓度较小时氧饱合度迅速下降则应考虑肺孢子虫感染。易感因素包括糖皮质激素应用史、器官移植后免疫抑制剂使用、使用过嘌呤类似物。高剂量复方磺胺甲基异恶唑治疗可疑肺孢子虫感染。 （3）蜂窝织炎：加用万古霉素覆盖皮肤病原体。
（4）腹腔或盆腔内脓血症：如果有临床或微生物学证据显示存在腹腔或盆腔内脓血症，需要使用甲硝唑治疗。
（5）腹泻：评估是否为难辨梭状芽胞杆菌感染，如果怀疑应给予甲硝唑治疗。 （6）念珠菌病
患者出现全身性念珠菌感染的风险因素是中性粒细胞缺乏时间延长，这类患者多为血液系统恶性肿瘤经历了清髓治疗。念珠菌菌血症的诊断应经血培养证实，但血培养常需几天才能得到结果，所以治疗通常为经验性的。当患者出现发热且广谱抗菌素治疗 3-7 天无效时应考虑抗念珠菌治疗，开始治疗前进行胸部 CT 检查，寻找有无典型的影像学变化。