发布时间 : 星期二 文章设备清洁验证方案2013鲁抗已过新版GMP更新完毕开始阅读8fde029f4afe04a1b171de03
对中/高风险项目,改进措施实施后进行重新评估，将风险控制结果列入记录-11中。 1.3.文件及验证仪器确认
1.3.1.检查所需的文件是否存在并填入文件确认记录（见—04）；
1.3.2.验证所需要的仪器均应校准并在有效期内，将检查情况填入记录—05中。 1.4.概述
1.4.1.车间目前有生产批文的产品有注射用XXX、等7个品种规格的产品，主要生产设备有
超声波洗瓶机、隧道烘箱、螺杆分装机等，设备均为通用设备，但与药品接触的设备只有螺杆分装机，其余两设备均不与药品直接接触，所以，原料药残留的验证只进行螺杆分装机即可。验证设备情况填入记录—03中。 1.4.2.验证设备一览表（表六）：
项目 超声波洗瓶机 隧道烘箱 螺杆分装机 型号 JCXP-III SD-900-7A XFL型 数量 药粉接触总表面积 与药品接触面材质 2 —— 无接触 2 —— 无接触 6 2.75 m 2安装位置 D级区 D-B级区 A级区 备注 316L不锈钢 1.4.3.生产产品概况（表七）： 1.4.4.清洁方法：
1.4.4.1.由于产品均为易溶性产品，故选择纯化水（B级区生产设备及器具选择注射用水）
为清洁剂。 1.4.4.2.洗瓶机、隧道烘箱的清洁方法：
清洁内容 清洁方法 超声波槽 用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭内外壁 贮水槽 用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭内外壁 各水、空气管道用浸过纯化水的半湿丝光毛巾包住管道上下或左右擦拭，管道、及阀门、压力表 阀门、压力表接口应着重擦拭 传送带 推瓶器 用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭 用浸纯化水的包绸布的半干丝光毛巾擦拭台面及侧面 隧道升温前，打开隧道烘箱侧门，先用专用不锈钢“T”形架将掉入烘箱内瓶子等杂物清理出，然后开启吸尘器开关，用吸尘器将杂物吸干净；然后用浸75%酒精的半干绸布丝光毛巾将箱体内部擦拭干净，关闭所有侧门 网带开启后，用浸注射用水的半干绸布丝光毛巾在烘箱入口处擦拭 清洁标准 清洁无污迹 清洁无污迹 清洁无污迹 清洁无污迹 清洁无污迹 烘箱内 无污迹、无杂物 烘箱网带 烘箱外壁 清洁无污迹 浸纯化水（内烘一侧用75%酒精）的半干丝光毛巾，必要时绕在T清洁无污迹，见本色 型架前端，紧贴在设备壁上，沿固定方向移动擦拭 1.4.4.3.分装机的清洁：
频次 清洁方法 清洁标准
分装机每班生拆下可拆卸部位后，用绸布清理分装机内的落粉、胶塞、玻璃片，倒入洁净无粉台（不可产后或各自的废品桶里，用绸布浸注射用水刷洗三遍，再用浸75%酒精的半干绸迹、水迹、拆洗部换品种布丝光毛巾擦拭一遍，然后用绸布擦干 设备见本色 位） 后 将可拆卸的螺旋送粉器、视粉罩、搅拌器、螺杆、粉嘴、分量盘等拆下，放入盛有75%酒精的塑料盆中，用绸布逐个擦洗干净，目视无残留，取出用浸75％酒精的半湿丝光毛巾擦拭一遍放入专用不锈钢桶中，通过分装机每班生传递柜传至工器具清洗间，轻放入盛有70-80℃注射用水的塑料盆中浸泡零部件产后或洁净无粉10分钟，再放入另一盆注射用水中漂洗一遍，然后取出用包绸布的丝光（可拆换品种迹、无异物 毛巾擦拭干净，耐热的零部件放入热风循环干燥箱255±5℃灭菌45分卸部件） 后 钟，供分装使用，不可进行干热灭菌的零部件清洁后装入呼吸袋于121-125℃湿热灭菌30分钟，备用。不可拆卸的零部件及设备表面用浸75%酒精的半湿丝光毛巾自上而下擦拭一遍。 1.4.4.4.清洁的常规检测要求
清洁程序投入使用后，在后续生产中，对清洁效果进行日常监控并每年度对监控效果进行汇总评估。对于某一设备，在验证过程及验证后的清洁效果测试中，如果结果偶有异常，经重新取样检测后达到标准，则仍可认为清洁有效。 1.4.4.5.清洁间隔
设备可连续运行的最长时间为18小时；产品每日生产结束或换产品时必须立即清洁，最迟不得超过30分钟；清洁灭菌后至使用前的时间间隔为24小时，超过有效期应按SOP规定进行清洁。
1.4.5.参照产品的选择：
由于生产的所有产品均为青霉素系列产品，其化学性质相似，并且均由统一的分装设备进行分装，清洁方法也一致，故这些产品可以划分为一组产品进行验证。选择要验证的产品，主要考虑以下几个标准：
1.4.5.1.清洁难易程度，即已知的清洁问题，因为物料粘性、溶解度、颜色等方面不同，表
现为不同的难易程度； 1.4.5.2.溶解性，API在清洗溶剂中的溶解性大小；
1.4.5.3.颜色和味道，一般深色物料及带味道物料较浅色无味物料难于清洁； 1.4.5.4.适当考虑生产量，即生产频次和清洁次数等。
1.4.5.5. 对以上前三个标准分别打分，分值分别为1分-3分，三个标准的的分相乘获得的
最大数值的产品即为要验证产品。
表八、 溶解性、清洁难易程度及颜色和味道的分值标准
分值 1分 2分 3分 溶解度 极易溶解 易溶 溶解 清洁难易程度 易清洁 较难清洁 难清洁 颜色和味道 无 较浅 较深 表九、各产品清洁情况表
上述溶解度数据来自中国药典（2010年版） 表十、各产品活性成分溶解度及分值一览表
表十一、各产品清洁难易程度及分值一览表 表十二、各产品颜色及味道及分值一览表 表十三、产品清洁难易程度的综合评价
综上所述，验证产品选择0.5g注射用美洛西林钠。 1.4.6.最难清洗部位及检验项目（表十四）
序号 1 2 3 设备名称 螺杆分装机 超声波洗瓶机 隧道烘箱 最难清洗部位 螺旋送粉器、搅拌器、分量盘、视粉罩 螺旋轨道，发生器内腔 内腔、网带 检测项目 目检、残留量检查、微生物及内毒素检查 目检、微生物检查 目检、微生物检查 1.4.7.验证内容
超声波洗瓶机和隧道烘箱不接触原料粉，清洁效果以清洁水目检可见异物合格、微生物限度检查合格即可。
分装机的清洁效果除目检可见异物合格、微生物限度和内毒素检查合格外，还应验证药物残留含量来确定。 1.5. 验证标准
1.5.1.同一品种换批清场：目检无可见异物。 1.5.2.换品种清场或同一品种连续生产一个工作日 1.5.2.1.目检：不得有可见的残留物，不得有残留气味。 1.5.2.2.超声波洗瓶机、隧道烘箱可见异物检查
a.超声波洗瓶机：向擦拭干净的水槽中注入纯化水，启动超声波5分钟后关掉电源，用移液管取20ml纯化水至3只洁净西林瓶中，盖上洁净胶塞，到伞棚灯下检查可见异物。 标准：金属屑、玻璃屑、最大粒径超过2mm纤毛和块状物等不得检出，其他可见异物≤1个/只。
b.隧道烘箱：取一洁净无菌且盛有约20ml注射用水、无可见异物的盖盖的培养碟至内烘岗位，打开隧道烘箱冷却段侧门，将碟盖打开放在冷却段进风口下，20分钟后盖上盖收起，检查可见异物。
标准：金属屑、玻璃屑、最大粒径超过2mm纤毛和块状物等不得检出，其他可见异物≤2个。
C.洗瓶机、隧道烘箱验证结果分别填入记录—06、—07中。 1.5.2.3.棉签擦拭取样检测残留和微生物限度
1.5.2.4.取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、注射用水。 1.5.2.5.取样及最难清洗部位的确定：
按照8.4.3.3对设备进行彻底清洁，对接触药粉的不易清洁的部位采用棉签擦拭法取样。事先对镊子、棉签进行灭菌。用无菌生理盐水润湿无菌药签，用镊子将药签靠在溶剂瓶上挤压至无液滴。用镊子取棉签在取样部位擦拭，每个棉签取样面积为25cm2。
1.5.2.6.擦拭取样
用镊子将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下图（图二）所示：
c.擦拭完成后，将药签放入无菌取样瓶中，并用盖旋紧密封，标识。按a步骤所规定的方法润湿棉签，并将药签直接放入试管中并旋紧密封，以此作为对照品与其他样一起检测。 d．在无菌取样瓶中注入灭菌注射用水，用超声波洗涤2分钟。然后把洗涤水过滤，取滤液分别进行含量测定和微生物、内毒素检测。 1.5.2.7.检查标准：
残留物含量检查：应低于规定的残留物限度标准； 微生物限度及内毒素检查：
洗瓶机、隧道烘箱（D级区部分）≤20cfu/皿为合格； 螺杆分装机及其触粉部位0cfu为合格； 分装机触粉部位内毒素应<0.25EU/ml。
分装机清洁及微生物限度检查结果分别填入记录—09、—08中。 1.5.3.取样方法验证：
1.5.3.1.准备平整光滑的316L不锈钢板；
1.5.3.2.在钢板上画出1号、2号、3号、4号、5号五个10cm×10cm的区域；
a. 取21.0mg注射用美洛西林钠溶于适量注射用水，配成溶液，装入校验的微量注射器； 1.5.3.3.将溶液均匀涂布在五个10cm×10cm区域内； 1.5.3.4.利用洁净区空调风或用电吹风温和地使钢板吹干；
1.5.3.5.用水湿润擦拭棉签，按8.5.2.3的取样方法进行擦拭取样；
b. 将擦拭棉签分别放入1、2、3、4、5号棉签管中，送质监中心用经验证的检验方法检验，并计算回收率α及其RSD；
1.5.3.6.回收率α=检出量/加入量*100%=检出量/1.05mg*100 ；回收率的检测结果填入记录
—10中。 1.5.4.标准限度值计算方法：