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2011V.2版NCCN膀胱癌指南更新解读
2011年2月9日美国国家综合癌症网络（NCCN）膀胱癌专家组根据膀胱癌临床研究的最新进展对《膀胱癌临床实践指南》V.1.2011版进行了修订，推出NCCN《膀胱癌临床实践指南》V.2.2011版。与V.1.2011版相比，V.2.2011版在讨论部分中将V.1.2011版中的2009年膀胱癌流行病学资料更新成2010年膀胱癌流行病学资料，对部分内容进行了修改，在诊治原则上并没有明确更新内容。
虽然只有25％新发膀胱癌病例属于肌层浸润膀胱尿路上皮癌，但其中部分患者在确诊时已没有手术机会。即使有机会接受全膀胱切除术，仍有50％的患者最终会发生复发转移。因此，全身性化疗在膀胱癌的多学科综合治疗中非常重要。本文仅对《膀胱癌临床实践指南》V.2.2011版（以下简称《指南》）中膀胱尿路上皮癌的全身化疗、新辅助化疗和辅助化疗的治疗原则进行解读，供大家临床应用时参考。
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 杜春霞 马建辉 万金万
转移性膀胱尿路上皮癌全身化疗
一线化疗方案：推荐含铂方案
2011 V2版《指南》中推荐的一线方案没有变动，含铂方案仍然是主要的推荐方案，包括GC方案（吉西他滨＋顺铂）和MVAC（丝裂霉素＋长春花碱＋多柔比星＋顺铂）方案。GC方案与MVAC方案治疗膀胱尿路上皮癌随机对照Ⅲ期临床研究的长期随访结果显示，GC方案与MVAC方案疗效相当，两组患者中位无进展生存期分别为7.7个月和8.3个月，中位生存期分别为14.0个月和15.2个月，5年无进展生存率分别为9.8％和11.3％，5年总生存率分别为13.0％和15.3％，均无显著差异。GC方案与MVAC方案都是1类推荐，但GC方案毒副反应较轻，耐受性更好，因此对于绝大多数患者是更好的选择。这一研究结果也进一步巩固了GC作为一线标准方案的地位。
紫杉类药物也是对膀胱癌非常有效的一类药物，已经在众多研究中得到验证，但目前尚缺乏大型的Ⅲ期临床研究阳性结果的证实。仅有的一项大型Ⅲ期研究结果显示，DC方案（多西他赛＋顺铂）疗效不如MVAC方案，有效率分别为37.4％和54.2％（P＝0.017），至治疗进展时间分别为6.1个月和9.4个月（P＝0.003），中位生存期分别为9.3个月和14.2个月（P＝0.026）。因此，紫杉类药物目前还未能被推荐用于膀胱癌的一线化疗。
三药方案（吉西他滨＋紫杉醇＋顺铂）也并未证实优于双药方案（吉西他滨＋顺铂），因此不被推荐用于一线化疗。
当然，具体选择哪一方案还要根据患者的实际情况，如一般状况、肝肾功能以及有无合并症。对于肾功能良好的患者，并不推荐用肾毒性较小的卡铂取代顺铂。但如果患者肾小球滤过率不足60 ml/min，则卡铂联合紫杉醇或者紫杉醇联合吉西他滨的双药方案都是不错的替代选择。
二线化疗方案：尚无标准方案
目前膀胱癌患者在一线化疗进展后，还没有标准的二线化疗方案，因此2011 V2版《指南》力推参加新药临床研究。对膀胱癌有效的单药包括博来霉素、铂类（顺铂、卡铂）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、环磷酰胺、异环磷酰胺、吉西他滨、培美曲塞、氟脲嘧啶、长春酰胺和甲氨蝶呤。可以在这些药物中选择一线化疗未使用过的药物进行二线治疗。
新辅助化疗推荐级别由2A类升至1类
越来越多的数据支持对局部晚期的肌层浸润性膀胱癌采用含顺铂联合方案进行新辅助化疗。特别是对于T3期患者，2011 V2版《指南》推荐级别由2A类升至1类。
SWOG 8710（INT-0080）研究是膀胱癌新辅助化疗的一项重要Ⅲ期随机对照研究。这项研究入组历时11年，共入组317例T2~4a N0M0局部晚期膀胱癌患者，最终研究结果发表于2003年《the Lancet》杂志。试验组给予3周期MVAC新辅助化疗联合膀胱根治术，对照组仅接受膀胱根治术。试验组和对照组中位生存期分别为77个月和46个月（P=0.06）。MVAC方案还有明显的病理降期作用，手术病理显示38%的患者达到T0。尽管MVAC方案存在一定毒副反应，但术前新辅助化疗并未增加术后并发症或死亡率。此外，2010年SWOG 8710研究的后续分析显示，混合病理类型（尿道上皮癌混合鳞癌或腺癌等病理成分者）也可以从新辅助化疗中获益（HR=0.46，P=0.02），而且获益大于单纯尿道上皮癌患者（P=0.09）。
北欧三国（瑞典、挪威和芬兰））分别于1985～1987年和1991～1997年开展了两项膀胱癌新辅助化疗研究即Nordic-1研究和Nordic-2研究。化疗方案分别为顺铂联合多柔比星和顺铂联合甲氨蝶呤。结果均未能显示出总生存获益。由于两项研究的各项设计相当，因此研究者将这两项研究进行了荟萃分析，期望得到足够的统计学效力以检测出轻度～中度的生存获益。荟萃分析结果显示，含铂方案新辅助化疗可以提高5年生存率（56% vs. 48%，P=0.0485），死亡风险降低了20%；T3期患者生存获益更为明显，5年生存率分别为48%和37%（HR=0.69）。因此，2011 V2版《指南》中T3 期患者进行新辅助化疗的推荐级别是1类。
以上临床研究的入组条件均要求患者一般情况良好，WHO评分或者SWOG评分均＜2分。2011 V2版《指南》不推荐对ECOG≥2者进行新辅助化疗。肾功能不佳者可以考虑含卡铂或紫杉类的联合方案，或者单药化疗。
高危复发风险患者可考虑辅助化疗
根治性膀胱切除术是局部晚期膀胱癌的标准治疗，但是术后仍有50％的病例会出现复发，其中10%～30％为局部复发，更多的则发生远处转移。
多项研究结果显示术后辅助化疗可带来总生存期的获益，但由于这些研究都不是随机对照研究，预后分析的选择性偏差较大。同时几个随机对照研究又都因中期分析显示无病生存期或无复发生存期有显著差异而提前结束入组，导致样本量很小以至于后续总生存期分析不能达到足够的统计学效力。但无论如何，现有研究结果已经提示，术后辅助化疗可延长无复发生存期或无病生存期，因此对于具有高危复发风险的患者可以考虑给予辅助化疗。方案可以考虑MVAC、MVEC（甲氨蝶呤＋长春酰胺＋表柔必星＋环磷酰胺）或CAP（环磷酰胺＋多柔比星＋顺铂），至少化疗3周期。鉴于GC方案治疗晚期膀胱癌时表现出与MVAC相似的疗效和更好的耐受性，也可以考虑将其应用于辅助化疗。
小结
综上所述，膀胱尿路上皮癌的全身化疗、新辅助化疗以及辅助化疗都已取得了一定的进展。在病理上，膀胱尿路上皮癌中常常会混有其它病理成分，如伴有鳞状分化、腺状分化、或者肉瘤样分化形成膀胱尿路上皮癌的各种亚型。临床研究入组要求并不排除混合病理类型，因此混合细胞类型也常常按照尿路上皮癌治疗。但这些方案对于纯粹的膀胱腺癌或鳞癌是否同样有效，目前相关的资料还非常有限，尚需大家的努力探索。