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书中要求吞咽之前先咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片送服。
四、特殊问题考虑要点 （一）检测物质 1.原形药/代谢产物
一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予以测定：1）代谢产物主要产生于进入体循环以前，如源自首过效应或肠道内代谢等；2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。
如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性。
2.外消旋体/对映体
对于外消旋体，通常推荐用非手性的检测方法进行生物样品测定。若同时满足以下条件，则需分别测定各对映体：1）对映体药效动力学特征不同；2）对映体药代动力学特征不同；3）药效主要由含量较少的异构体产生；4）至少有一个异构体在吸
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收过程呈现非线性特征（随着药物吸收速率的变化，对映体浓度比例发生改变）。
（二）长半衰期药物
对于半衰期较长的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞
。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用
截取的AUC评价生物等效性。
（三）首个生物样品的浓度为Cmax
生物等效性研究中，有时会出现首个生物样品的浓度为Cmax
的现象。预试验有助于避免此种现象的出现。第1个采样点设计在给药后5—15分钟以内，之后在给药后1小时以内采集2—5个样品，一般就足以获得药物的峰浓度。对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后5—15分钟）样品的受试者数据，一般不纳入整体数据分析。
（四）含酒精饮料对调释制剂的影响
饮用含酒精的饮料可能会影响药物自调释制剂中释放。酒精会改变药物释放特性，导致药物过快释放，并改变药物体内
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暴露量，进而影响药物的安全性和有效性。
建议研发缓释口服固体制剂时进行相应的体外研究，以评价制剂在体内酒精环境中出现药物突释的可能性。应考察制剂在不同浓度的酒精溶媒中的释放情况。某些特定情况下可能需要进行制剂与酒同服时的生物等效性研究。
（五）内源性化合物
内源性化合物是指体内产生或饮食中含有的化合物。建议先估算内源性化合物在血样中的基线值，再从给药后测得的总血药浓度中减去这一基线值，依此估算自药物释放的药量。因内源性化合物来源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若内源性化合物由机体产生：建议给药前根据药代动力学特征多点测定基线值，从给药后的血药浓度中减去相应的基线值。2）若内源性化合物来源于食物：建议试验前及试验过程中严格控制该化合物自饮食摄入。受试者应自试验前即进入研究中心，统一标准化饮食。
有些内源性化合物的基线值可能是周期特异性的，此时建议每个试验周期均采集基线值。若经过基线校正后血药浓度出现负值，则以零计。校正前和校正后的数据应分别进行药代动力学参数计算和统计分析。采用校正后的数据进行生物等效性评价。
（六）口服给药发挥局部作用的药物
对于在胃肠道内发挥作用的药物，需根据药物特性，选用
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药代动力学研究、药效动力学研究或临床研究评价生物等效性，甚至可用适当的体外研究作为补充或替代评价方法。
附：一般试验设计和数据处理原则
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