发布时间 : 星期五 文章SB-D13临床试验统计学指导原则更新完毕开始阅读a6f16737b90d6c85ec3ac6e3
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假
设检验会使I类错误增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总 的I类错误不超过预先设定的水准（比如α=0.05）。试验设计中需写明α消耗 函数的计算方法。
（二）多中心试验
多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者
合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。多中心试验可以在较短的 时间内入选所需的病例数，且入选的病例范围广，临床试验的结果更具代 表性。但影响因素亦随之更趋复杂。
多中心试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共同制定的试验方案
完成整个试验。各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相 同，以保证各中心齐同可比。多中心试验要求各中心的研究人员采用相同 的试验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有监控措施。当主要指 标可能受主观影响时，需进行统一培训和一致性检验。当主要指标在各中 心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措 施，如：统一由中心实验室检验。
在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的，应按中心分层随机；
当中心数较多且每个中心的病例数较少时，可统一进行随机，不按中心分 层。
（三）比较的类型
临床试验中比较的类型，按统计学中的假设检验可分为优效性检验、
等效性检验和非劣效性检验。优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果
优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药； 或剂量间效应的比较。等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差 别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。而 非劣效性检验目的是显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。 在显示后两种目的试验设计中，阳性对照药的选择要慎重。所选阳性对照 药需是已广泛应用的、对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以 有把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果；阳性对照药原有的用 法与用量不得任意改动。
进行等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限 和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差 别范围，并且应当小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。 等效界值或非劣效界值的确定需要由主要研究者从临床上认可，而不是依 赖于试验统计学专业人员。试验中所选择的比较类型，应从临床角度考虑， 并在制定试验方案时确定下来。通常以阳性为对照的临床试验中，如果要 说明试验药物的效果不低于阳性对照药时，多倾向于进行非劣效性检验。
等效性或非劣效性的统计学检验常用可信区间法。等效性检验采用双
侧可信区间，当可信区间完全落在等效界值之内，则推断为等效；非劣效 性检验应采用单侧可信区间，如果可信区间的下界大于非劣效性检验的下 限，则推断为非劣效。
（四）样本量
每个临床试验的样本量应符合统计学要求。
临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个
可靠的回答。样本的大小通常以试验的主要指标来确定。同时应考虑试验 设计类型、比较类型等。
样本量的确定与以下因素有关，即设计的类型、主要指标的性质（测 量指标或分类指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、 Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用 到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出，同时需要提供这 些估计值的来源依据。在确证性试验中，样本量的确定主要依据已发表的 资料或预试验的结果来估算。Ⅰ类错误概率常用0.05，Ⅱ类错误概率应不大 于0.2。
（五）资料的收集
临床试验数据的收集和传送，可采用多种形式，目前较为常用的形式 为病例报告表。
从试验数据的收集到数据库的完成，均应符合《药物临床试验质量管 理规范》（GCP）的规定，尤其是及时的数据记录、错误更正、补遗等。这 些步骤均是建立高质量数据库、完成试验计划并达到试验目的所必需的。
四、试验进行中的基本考虑
（一）期中分析
某些临床试验需要进行期中分析。期中分析是指正式完成临床试验前， 按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。期 中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方 案中阐明。期中分析的结果可能会对后续试验产生影响，因此，一个临床
试验的期中分析次数应严格控制。如果一个期中分析是为了决定是否终止 试验而设计的，则常采用成组序贯设计。
期中分析包含了已揭盲的数据及结果，因此进行期中分析的人员应该
是不直接参加临床试验的人员，分析结果必须保持盲态。研究者仅仅会被 告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。
设计不良的期中分析可能使结果有误，所得结论缺乏可靠性。如进行
了计划外的期中分析，在研究报告中应解释其必要性、破盲的必要性，提 供可能导致的偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。
（二）试验方案的修改
试验方案确定并经伦理委员会批准后，其研究设计一般情况下不宜更 改。但在以下两种情况可以考虑修改：
在试验进行过程中，如发现按原入选/排除标准难以选到合格的病例
时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。
当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分
析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本 含量。
对试验方案的任何修改都应在修订方案中写明。修订方案需重新得到 伦理委员会的批准。
五、数据管理
数据的正确性对保证临床试验的质量极为重要，因此必须十分重视。
认真进行监查及数据管理能及早地发现问题，并可尽量避免问题的发生和 再现。