发布时间 : 星期一 文章2009年版版英国再障诊疗指南解读(血液学组谢晓恬教授提供)更新完毕开始阅读c02cc4610166f5335a8102d276a20029bc646313
患者的首选药物疗法，参见图2。
1.3.1 allo-HSCT： ①HLA全相合同胞供体移植（MSD）：被推荐作为≤40岁的SAA或VSAA，以及依赖成分输血儿童NSAA的首选疗法。并提出应该采用骨髓移植（BMT）的方式。②HLA全相合无关供体移植（MUD）：因存在较高临床风险和GVHD发生率与程度[[4-7]]，故《09版指南》仍明确建议，MUD移植要求供受体HLA的Ⅰ类和Ⅱ类抗原全相合，且应用于至少1个疗程IST无效的SAA或VSAA。③脐带血移植（CBSCT）：因目前国际相关资料与经验有限，故未作详细介绍。
1.3.2 IST：ATG联合CSA已被认为是标准的IST疗法，并被作为SAA和VSAA，以及依赖成分输血或疾病趋于进展的儿童NSAA，在不具有MSD移植条件时的首选药物疗法。①ATG：推荐R-ATG为首选剂型，并详细提出ATG治疗相关过敏反应、严重出血、血清病和感染等常见不良反应防治细则，值得临床认真参照。②CSA：口服剂量5mg/kg?d，维持CSA血谷浓度于成人150～250μg/L。提出儿童维持高水平血浓度并未能提高疗效，但可增加不良反应发生率，故建议儿童CSA血谷浓度以100～150μg/L为宜。同时强调CSA的长疗程与慢减量原则。 图1 儿童再障治疗方法选择原则示意图
CSA长疗程维持 有MUD供体 无MUD供体 4个月有效者 4个月无效者 SAA/VSAA，或NSAA（依赖成分输血） 有MSD供体 无MSD供体 MSD－BMT ATG ＋ CSA MUD－BMT 第二次ATG＋CSA 1.4 辅助与支持治疗
1.4.1 成分输血指征：血小板输注指征为外周血Plt < 10×109/L（处于感染发
热状态时，Plt < 20×109/L）。酌情红细胞输注，以争取维持于外周血Hb>80 g/L。对于近期接受BMT或IST治疗者，需对供血进行射线处理。
1.4.2 雄性激素地位：虽然肯定了雄性激素的疗效，但充分考虑到可能导致明显肝脏损害和男性化等不良反应，故仅推荐用于IST无效或无法接受IST的患者。 1.4.3 感染防治策略：建议采用以氨基糖甙类和β-内酰胺类为主的抗生素积极控制感染。广谱抗生素无效者，需及时加用抗真菌药物。住院病例ANC < 0.5×109/L时，需预防性口服抗生素和抗真菌药物。对于近期接受BMT或IST治疗者，需行卡氏肺囊虫和病毒感染的预防性治疗。
1.4.4 限用细胞因子：明确指出不存在安全有效并可长期应用于治疗再障的细胞生长因子，反对常规使用促红细胞生成素(EPO)、促血小板生成素(TPO)和粒单集落刺激因子(GM-CSF)等治疗再障。对于粒系集落刺激因子(G-CSF)，也仅限于静脉输注抗生素或抗真菌药物治疗无效感染病例的短程使用，剂量为5mg/kg?d。 1.4.5 否定皮质激素：鉴于糖皮质激素无再障治疗价值，且不良反应严重，故再次明确提出，不能长期使用糖皮质激素治疗再障。 1.5 疗效标准
推荐采用Camitta[8]于2000年提出的再障疗效评价标准，以非常明确的“量化指标”作为依据，临床可操作性强，具体见表3。但疗效判断需至少参考连续2次以上的外周血象（每次间隔>4周），期间也曾未接受成分输血或细胞因子治疗。
表3 IST治疗再障疗效标准
SAA疗效标准
无效（NR） 仍处于SAA程度 部分反应（PR） 停止依赖输血
病情改善，外周血象已经高于SAA标准
完全反应（CR） Hb达到患者年龄段的正常范围；ANC >1.5×10/L；Plt >150×10/L NSAA疗效标准
无效（NR） 疾病进展，或未能达到下列有效指标 部分反应（PR） 停止依赖输血 (治疗之前依赖成分输血者)
或 血象中的至少一系细胞比原来增加一倍或已恢复到正常水平 或 治疗前 Hb < 60g/L者，现Hb比原先增加30g/L以上 或 治疗前 ANC < 0.5×10/L者，现ANC > 0.5×10/L 或 治疗前 Plt < 20×10/L者，现Plt > 20×10/L 完全反应（CR） 与SAA标准相同
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2 体会与讨论
2.1 诊断与分型 在目前的医疗条件下，如能严格参照再障诊断标准，并完成慎密的鉴别诊断，即可达到早期诊断，避免漏诊和误诊之目的。由于IST仅限于治疗获得性再障，故通过全面检查除外先天性再障也至关重要。由于已明确提出依赖输血的儿童NSAA可选用allo-HSCT或IST治疗，故《09版指南》提出的成分输血指征，可作为是否依赖输血的评定标准。 2.2 治疗方法与原则
2.2.1 allo-HSCT与IST选择： 由于国外较多资料均提示MUD存在较高的移植风险与GVHD发生率，远期疗效不如IST[4-7]，故《09版指南》明确建议MUD仅作为IST无效者的后续治疗选择。我国独生子女国情导致很少有MSD机会，故在各地专家的努力之下，使儿童SAA的无关供者或脐带血移植获得较大成功，并由此产生对于无MSD机会的患儿，究竟是先行IST，还是直接进行无关供者移植之初步分歧。然而，鉴于我国骨髓库规模有限，难以获得全相合供体以进行真正的MUD移植；而无关供者移植的临床风险与医疗费用相对较高，能够成功开展的单位及其规模更为有限。因此，参照《09版指南》，对于无MSD条件的合适病例，积极开展IST治疗，在我国今后相当长的时期内可能仍具有重要的现实意义。
2.2.2 ATG制剂选择：《09版指南》将R-ATG（Genzyme）作为首选剂型。但我国在近10余年来的ATG制剂供应并不稳定，曾在相当长的时间内仅有一种R-ATG剂型（Genzyme或Fresenius）可供应用。因此，我们开展了上述两种R-ATG制剂的前瞻性随机对照研究。结果显示，采用R-ATG（Genzyme）和R-ATG（Fresenius）治疗儿童SAA的总有效率和生存率均为70%左右，显效时间、不良反应发生率及其程度，均无显著差异[9]。两种R-ATG治疗后的外周血淋巴细胞绝对计数（ALC）清除效率、药物血浓度和各项药代动力学参数，也均无显著差异[10]。我国地域辽阔，各地药源供应及其稳定性可能存在差异，上述研究结果，可能可以作为临床ATG制剂选择之参考依据。
2.2.3 CSA疗程问题：多年来研究显示，CSA疗程不足或减量过快可导致复发
[11-12]
。因此，《09版指南》强调CSA长疗程和慢减量原则，即足量CSA需服用至达
到该患者的最佳疗效，并维持12个月以上方能缓慢减量。每3个月减量1次，每次减量25mg为宜，以降低复发率。由于25mg约为成人初始剂量的10％，故儿童可能
每次减量也应该为初始剂量的10％。且每次减少的剂量，也许还应该考虑扣除儿童可能存在随着体重增加所出现的“被动药物减量”现象。
2.2.4 雄性激素地位：雄性激素的疗效已得到比较充分的肯定，有助于提高IST的疗效[13-14]，然而是否常规应用雄性激素国外也似存争议。如《09版指南》比较强调雄性激素的不良反应，故未推荐作为IST的辅助治疗。但是，我国临床应用雄性激素治疗再障的较长历史经验显示，选用合适的剂型，并辅以适当保肝药物，仍能确保较高的安全性。因此，权衡利弊，仍需考虑采用雄性激素作为IST辅助治疗的重要性。
2.2.5 细胞因子问题： 虽然曾有报道显示G-CSF等细胞因子有助于提高IST疗效，但是根据获得性再障发病机制，以及更多的研究显示G-CSF的疗效并不确切
[15-18]
，并存在诱发远期克隆性疾病的潜在风险。因此，《09版指南》明确表示不
推荐长期应用各类细胞因子。《09版指南》引用了我国学者有关细胞因子无效的研究报道[17]，充分体现了我国再障研究已具有的学术地位。
2.2.6 关于糖皮质激素：已明确反对长期应用糖皮质激素。当然，在ATG治疗期间短程使用糖皮质激素以控制过敏反应和血清病，则应另当别论。
2.2.7 高质量随访之意义：任何有效的再障药物疗法起效时间均至少2～3个月，口服药物疗程可能长达数年。在外周血象明显恢复之前，仍存在严重感染和出血倾向，因此儿童再障坚持高质量长期随访甚为重要[19-20]。参考经验如下: ①IST后续治疗：继续CSA和雄性激素等治疗。CSA 应遵循前述缓慢减量的原则，及时根据患儿体重变化调整剂量，以免出现被动药物减量。②客观疗效评估：对于疗效不佳者，及时核实诊断、分析原因与调整治疗策略。③控制并发症：及时有效防治感染、酌情成分输血、防治药物不良反应，以避免临床风险。④充分医患沟通：告知家长患儿在必要时暂时休学、避免疲劳和感染以及定期随访与耐心等待疗效等方面的意义和重要性，争取患儿及家长的充分支持与配合。总之，采取一切可能的措施，确保患儿在IST治疗之后安全性，获得造血功能重建的机会（在此之前也许简单门诊随访可能是不够的）；或及时发现在轻型患儿疾病进展符合指征时，及时采用allo-HSCT或IST治疗，因为治疗前病程与疗效密切相关[16,20]。 3 展望
虽然《09版指南》问世已有5年，但国外知名学者均甚为严谨，指南编写所