发布时间 : 星期六 文章Q6A 规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质更新完毕开始阅读c77f20e7f8c75fbfc77db268
3.1.2 规范的论证
规范最初提出时，应对每一个方法和每一个认可标准进行论证。论证包括有关的研究开发资料、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的试验资料、加速试验和长期稳定性研究的结果；另外，还应考虑分析方法和生产可能波动的合理范围，全盘考虑是非常重要的。
指导原则中未提及的一些其他方法也可以使用和接受。如用其他替代的方法，申报者应论证其合理性。论证应以新原料药的合成和制剂生产工艺中获得的数据为基础。对某一给定方法或认可标准的论证，可以考虑理论偏差，但无论使用哪种方法，应由所得的实际结果来决定。
制定和论证规范时，应考虑稳定性和生产规模放大论证批次的试验结果，特别是初步稳定性试验批次的结果。如果计划有多个生产场所，在建立最初的检验项目和认可标准时，应考虑这些场所的数据，因为在任何场所，所得到的越来越和制剂的生产经验是有限的。如果根据一个有代表性的场所的数据来制定检验项目和认可标准，那么各个其他生产场所生产出来的产品均应符合该标准。
以图表形式呈报试验结果有助于合理评价各自的认可标准，尤其是含量和杂质量。呈报的试验结果中应包括研究开发工作的数据，还应包括拟上市生产的新原料药或新药制剂的稳定性数据。删去规范中的试验项目，应已开发研究中的数据和工艺论证的数据为基础。
3.2 常规试验/标准
实施以下各节推荐的内容时，应考虑ICH指导原则“分析方法论证文本”和“分析方法论证：方法学”
3.2.1 新原料药
以下试验项目和认可标准一般适用于所有新原料药
（a） 性状：对新原料药状态（如固体、液体）和颜色的定性描述。若任何一种性质在贮藏时发生变化，应进行调查，并采取相应措施。
（b） 鉴别：理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物。鉴别试验对原料药应具专属性，入红外光谱（IR）。仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具专属性的，但用两种具不同分理原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合，如：HPLC/UV二级管阵列、HPLC/MS或GC/MS通常是可接受的。如果新原料药是盐，对每个离子应有专属的鉴别，还应有一个对盐本身专属的试验。
具光学活性的新原料药，也需进行专属性鉴别或进行手性含量测定。进一步的讨论参见本指导原则3.3.1（d）。
（c） 含量测定：应选专属性强、能反映产品稳定性能的方法测定新原料药含量。在许多情况下可能使用同样方法（如HPLC）测定新原料药含量和杂质量。
如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的，则应该用另一种分析方法来补充完善其专属性。如：若新原料药用滴定法测定含量，应同时选用适当的方法测定杂质。
（d） 杂质：杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂，参见ICH指导原则“新原料药杂质”和“药品中的残留溶剂”的具体内容。
判断流程图1#阐述了如何从开发研究中所得到的数据群中推测杂质的合理限度。在申报时，不可能有足够的数据来评估工艺的连贯一致性，因此，在申报时就建立一个能完全合适所有批次数据的认可标准是不合适的（见2.5）。
3.2.2 新药制剂
以下试验项目和认可标准一般适用于所有新药制剂
（a） 性状：应对剂型进行定性描述（如：大小、形状、颜色）。若在生产和贮藏中任何一项发生变化，应进行调查，并做出相应措施。认可标准应包括对最终可接受外观的描述。
如果在贮存中颜色发生变化，可考虑进行定量分析。
（b） 鉴别：制剂的鉴别试验应制定其所含的新原料药的鉴别，该试验能区分可能存在的结构相近的化合物。鉴别试验对该原料药应具专属性，如入红外光谱。仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具专属性的，但用两种具不同分理原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合，如：HPLC/UV、二级管阵列、HPLC/MS或GC/MS通常是可接受的。
（c） 含量测定：所有新制剂的含量测定要用专属性强，能反映产品稳定性能的方法。在许多情况下，含量测定和杂质测定可以用同一种方法（如HPLC）。如果含量均匀度的方法也适用于含量测定，新药制剂的含量均匀度的结果可用于制剂含量的测定。
如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的，则应该用另一种分析方法来补充完善其专属性。如：若新药制剂在出厂时用滴定法测定含量，应同时选用适当的方法测定杂质。当证明用非专属性方法进行含量测定时辅料有干扰，应要采用专属性的方法。
（d） 杂质：杂质包括有机、无机杂质（降解产物）和残留溶剂，详见ICH指导原则“新药制剂杂质”和“药品中的残留溶剂”。
新原料药降解产生的有机杂质和该制剂在生产过程中产生的杂质均应在新药制剂中检测。应对单个的特定的降解产物（包括已鉴定的和未鉴定的）及总的降解产物的限度进行规定。新原料药合成中生成的杂质通常在原料的检测中已控制，因此不包括在制剂总杂质限度中。但当合成的杂质同时也是降解物时，应检测其量并列入到总降解产物的限度中。当通过适当的分析方法学，以大量有意义的数据证明，药物原料在指定处方、指定贮藏条件下不降解，经管理机构批准可减免对降解产物的测定。
判断流程图2#阐述了如何从开发研究的数据群中推测降解产物的限度。在整理上报时，不可能有足够的数据来评价工艺的连贯一致性，因此，在申报时，是不适宜建立一个能完全合适所有批数据的认可标准（见2.5）。
3.3 专属性试验/标准
除上述常规试验外，以下试验项目可在各种原料药或制剂试验时根据具体情况逐项考虑。当其中某一个试验对原料药和制剂批间质量控制有影响时，规范中应包括这项试验及其标准。在特殊情况或出现新的情况时，可能还需要进行下列试验以外的其他试验。
3.3.1 新原料药
（a） 物理化学性质：如水溶液的pH、熔点/熔距、折光率。测定这些性质的方法通常独特，又无需作太多的添置，如毛细管测熔点，阿贝折射仪折光。这类试验项目的设立取决于新原料药的物理性质及其预期用途。
（b） 粒度：对一些要制成固体或混悬制剂的新原料药，粒子大小将显著影响溶出速率、生物利用度和/或稳定性，在这种情况下应用适当方法测定粒子大小，并建立认可标准。
判断图3#提供了在何情况下需考虑粒子大小试验的附加指导原则。
（c） 多晶型：有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。多晶型也可能包括溶剂化物或水化物（亦称假多晶型）和无定型物。在某些情况下，形态不同可影响新药制剂的质量或功效。如果不同晶型会影响制剂的功效、生物利用度或稳定性，就应规定合适的固体晶型。
物理化学测试和技术常用于测定是否存在多种形态，这些方法举例如下：熔点（包括热层显微镜）、固体形态的红外光谱、粉末X-衍射、热分析法[差热扫描（DSC）、热重分析（TGA）和差热分析（DTA）]、雷曼光谱、电子扫描显微镜、固态核磁共振光谱（NMR）.
判断图4#（1）～（3）对何时和何检测和控制多晶型上提供了附加指导原则。
注意：应按这些判断图的顺序来判断。图#1和图#2考虑原料药是否有多晶型及不同晶型对药物制剂是否有影响。图#3只用于已确证原料药具多晶型且表明会影响这些性质。图#3考虑在制剂中多晶型的潜在变化以及这种变化是否影响其性能。
测定制剂中多晶型的变化，在技术上通常很困难，一般可用替代方法（如溶出度）[见判断图4（3）]来监测产品性能。多晶型的含量在无其他替代办法的情况下才作为一个试验项目并列出认可标准。
（d） 手性新原料药试验：如果一个新原料药中主要含一个对映体，则由于另一个对映体很难定量，故在“新原料药中的杂质”和“新药制剂中的杂质”这两个ICH指导原则中都没有给出手性杂质的测定和鉴定限度。然而，根据这些指导原则中所确定的原则，应对手性新原料药及其制剂中的这些手性杂质进行另外的处理。
根据下述的概念，判断流程图5#概况何时或是否需要对新原料药和新药制剂进行手性鉴别试验、杂质检查和含量测定。
原料药：
杂质 被开发为单一对映体的手性原料药，其另一对映体必须用与其他杂质相同的方式进行控制。然而，由于技术上的局限性，不能采用相同的定性或定量的限度。经论证，可以通过对原料药及中间体进行适当的检验来进行控制。
含量测定 规范中应包括对原料药对映体的测定，为此，可以采用手性含量测定方法或把非手性含量测定与控制对映体杂质结合起来的方法。
鉴别 当原料药为一个对映体时，其鉴别试验应能区分开两种对映体和其外消旋体混合物。对于外消旋体的原料药，通常在下列两种情况下，它的出厂/认可的试验中需要进行立体特异鉴别试验：（1）当外消旋体被对映体取代的可能性极大；或（2）当有证据显示所选择的结晶工艺可能产生不需要的非消旋体混合物。
制剂：
降解产物 有必要控制制剂中的另一对映体，除非在制剂的生产和储存中已表明外消旋化微乎其微。
含量测定 在制剂的生产和储存中已表明外消旋化微乎其微，非手性含量测定就足够了。否则应采用手性含量测定方法，或者可以采用非手性含量测定方法并结合采用经论证的可控制另一对映体存在量的方法。
鉴别 在制剂的出厂规范中通常不必列入立体特异鉴别试验。如果制剂在生产和储存中外消旋化微乎其微，则立体特异鉴别试验更适合列入原料药的规范中。如果制剂中会发生外消旋化，制剂的手性含量测定和对映体的杂质检查的方法可以用作鉴别。
（e） 水分：若已知新原料药易吸潮或吸湿后降解，或原料药含结晶水，则此项试验是重要的。可以根据结合水的多少或吸湿的数据来验证认可标准。在一些情况下，可以用干燥失重。然而，应首选对水专属性好的测定方法（如费休氏法）。
（f） 无机杂质：在开发阶段就应根据生产工艺考虑是否需要制定对无机杂质（如：催化剂）的试验内容和认可标准。硫酸盐灰分/炽灼残渣的检验方法和认可标准可以参照药典方法。其他无机杂质可用其他合适的方法来测定，如原子吸收光谱。
（g） 微生物限度：有必要规定需氧菌的总数、酵母和霉菌总数和不得检出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌），这些都可用药典方法测定。微生物试验的种类和认可标准应根据原料药性质、生产方式和制剂预期用途而定。例如，在生产无菌原料药时，要做无菌试验。用于生产供注射用制剂的原料药，要做内毒素试验。
当必须有微生物限度这一项目时，判断图6#提供了附加的指导原则。
3.3.2 新药制剂
在特定的新药制剂中应包括附加试验和认可标准，下面选择的提供了新药制剂及其合适的试验项目和认可标准的典型实例。这些特定的剂型有：固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道给药制剂（大小容积）。其他剂型的申报可参照这些指导原则。注意，有关含有光学活性的原料药和要做出固体形态制剂的内容，在本指导原则的3.3.1部分中讨论。
3.3.2.1 下面的试验适用于片剂（素片和包衣片）和硬胶囊，其中某些试验也适用于软胶囊和颗粒剂。
（a） 溶出度：固体口服制剂的规范中通常包括测定原料药从制剂中释放的试验。对立即释放的剂型，通常进行单点测定。对修饰释放的剂型，应建立合适的试验条件和取样方法，例如，对持续释放制剂，应采用多时间点取样，对延迟释放制剂，应采用二步试验（连续或平行使用不同的溶剂）。这些情况下，在试验设计和制定标准限度时，应考虑服药者的个体差异（例如：老年的胃酸缺乏者）。有时 [（见3.3.2.1.b）崩解] ，溶出度试验可用崩解来代替 [判断图#7（1）] 。
对于立即释放的制剂，如果已证明溶出速率的改变会显著影响生物利用度，就应研制出能辨别那些生物利用度不好批次的溶出试验条件。如果处方和工艺的改变显著影响溶出度，而这些改变又不能用规范中的其他项目来控制，也应采用能区分这些变化的溶出试验条件[见判断图#7（2）]。
如果溶出度显著影响生物利用度，设置的认可标准应能剔除生物利用度不好的批次，否则就要制定仅能让符合临床认可批次通过的试验条件和认可标准[见判断图#7（2）]。
对于延迟释放的制剂，如果人体利用度数据可反映制剂的不同的释放速率时，就用体内/体外相关性来设置认可标准：如果没有这些数据，而且药物释放与体外试验条件显示依赖关系时，则应根据临床有效的批次数据来建立认可标准。一般在任何指定的时间点，平均释放速率的允许变化值不得超过标示量的±10％（即：总变异为20％：如规定50±10％，则可接受的范围是40％到60%）,除非生物等效性研究支持一个更宽的范围[见判断图#7（3）]。
（b） 崩解：对于在生理范围内溶解性很好的原料药（在pH1.2～6.8，“剂量”除以“溶解度”所得的体积小于250ml），其药物制剂能很快速溶出（在pH1.2、4.0和6.8，15分钟内溶出度大于80％），一般做崩解试验可以替代溶出度。当崩解与溶出度有很好的相关或崩解比溶出度更能显示其溶出特性时，则崩解试验更合适。在这种情况下，一般不必进行溶出度试验。在研发中，通过对做溶出度还是做崩解检查的选择的研究，可对处方和工艺的耐用性进行评价[见判断图#7（1）]。
（c） 硬度/脆碎度：通常硬度/脆碎度试验在生产过程中进行控制（见2.3节），在这些情况下规范中通常不必包括这些项目。如果硬度和脆碎度对制剂质量有重要影响（如咀嚼片），则在规范中应包括这个认可标准。
（d） 剂量单位均匀度：这包括制剂的质量（重量）和制剂中活性物质的含量两种概念，均可以使用药典方法测定。通常规范中只列入其中之一，而不同时包括两个。如合适，这些试验可在生产过程中控制，然而在规范中仍应列入其认可标准。但新药制剂采用重量差异作检查，但该制剂超过了允许用重量差异试验均匀度的界限时，申报者应该在药物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。
（e） 水分：必要时，应进行水分测定。认可标准应由制剂所含结晶水或吸附水的数据而定。在某些情况下，做干燥失重即可。但应首选专属的水分测定方法（如费休氏法）。
（h） 微生物限度：微生物限度试验是GMP和质量保证的标志之一。一般来说，制剂要进行该项检测，除非其所有原辅料在生产前已检测过，并且已经有效验证在生产过程中，不会在被微生物污染或微生物不会增殖。值得一提的是，本指导原则不直接讨论辅料问题，但这里讨论的原则既适用于新药制剂也适用于辅料，在这二种情况下，定期试验（Skip test）是一种合适的方法（见流程图#6辅料的微生物试验）。
应制定需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌）的认可标准，这些都应使用药典中合适的方法来检测。生产过程中的抽样频次或时间点由有关的实验数据和经验来定。微生物试验类型和认可标准应根据原料药性质、生产方式和制剂预期用途而定。对口服固体制剂，经科学的论证，可建