发布时间 : 星期日 文章冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述 - 图文更新完毕开始阅读ce3d14af4431b90d6c85c7e3
量浓度低于4%，在抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散；或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会消散，使制品成空洞状。还有一种情况是药液浓度太低，使制品疏松易引湿，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度过低，一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁。在冻干工艺方面，如果药液厚度大于20mm，干燥时间延长，也会造成产品外观不合格。另外，在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。措施：合理设计冻干溶液的配方。一般重量浓度在4%~25%之间为宜，最佳浓度在10%~15%。若浓度低于4%，可适当添加赋形剂(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若浓度较高时，则必须控制冻干制品厚度，或降低浓度，改用大的容器灌装药液。冻干过程中降温速度应控制在每小时降低5℃~6℃。在一期升华干燥阶段，制品温度应低于共熔点，升温不宜快，控制在每小时5℃左右。如果加热过快，在制品有大量水分时，温度超过其共熔点，就会导致制品溶化，外观出现缺陷。在二期升华阶段，虽然此时制品中含水量已较低，升温速度可以适当提高，但要将温度控制在安全温度以下，否则会有结块。另外，制品包装的气密性不好，在有效期内也会出现外观不合格甚至内在质量不合格。
8 水分（含水率）
含水率在上面水分控制中提到，这里就不再说明。 9 其他问题
有时我们的产品在冻后还会发生回溶、澄明度不好、生物物质失活、含量不均匀或偏低、复溶不溶性微粒不合格等。
复溶不溶性微粒不合格有丁基胶塞有静电吸附作用，清洗未能清洗表面颗粒；或压塞产生微粒等，要选择光滑的胶塞，减轻静电吸附作用。 七 冻干制剂的冻干周期缩短
有调查中提到目前国内冻干制剂的冻干周期较长,影响产品的产量和经济效益。国产冻干机的运行,一般每1小时约需水5~8吨,用电功率约20~25kw,运行时间长达20~40小时。这样长的运行时间内,在某一个方面稍出故障,往往导致重新运
行,对生产更为不利。综合种种原因,如把冻干周期安排在20小时左右是较为理想的。这样做优点有三：一是节约水电,降低成本,二是在20小时以内设备不易发生故障,可顺利完成一个周期,三是提高设备利用率,增加产量。据我所知，对于时间上可能会有的需要冻干40-70小时，一般是因为装量深度大或产品浓度高引起的。
制品的降温过程分为预冷、凝固和深冻三个阶段来掌握。在预冷阶段降温速度要尽量快,可调整制冷机至最大负载。当制品开始凝结固时应适当减慢,而在深冻阶段再适当加快。
加热的目的是使制品中结晶后的固态水不断获得能量而飞向凝结器。若加热速度快,制品获得能量充足,则升华也快。对理想的冻干设备,可一次将制品加热至升华完毕深度干燥前的温度并加以保持,则可获得最快的升华速度。对目前一般制药厂使用的冻干机可根据凝结器温度、系统的真空度和升华情况等,进行以获得快速冻干为目标的随机调整。一般使凝结器的温度保持于-50~-60℃,系统的真空度保持在0.1~10Pa的范围,即可通过不断观察制品的色泽变化,而将升温速度调至每l小时10~15℃左右或更快一些。这样虽然不如一次加热至深度干燥前的温度理想并简单,但也能基木上达到明显缩短冻干周期的目的。欲使升华速度快,而同时不致由于过快而导致冻干过程的失败,对几个相关的条件必须重视。原则上要使升华速度快,就要补充足够的热量,但如热量补充过多,使制品温度高于其最低共熔点时,冻干就会失败。温度升过最低共熔点的原因较多,如热量的转移方式、系统真空度的高低、防尘盖布的疏密情况和制品结晶颗粒的大小等因素都直接或间接影响制品热量的得失速度,且上述各因素又是在一定条件下相互制约的。例如:当制品获得热量的转移方式是主要靠对流,则系统不要有过高的真空度,也即不要过低的压力,但在此条件下,水蒸汽在流动过程中会受到一定的阻力,使升华变慢,如掌握不好,只考虑对流,即使其效果很好,对整个过程仍是不利的。总之,应将降温速度,加热速度和升华速度联系起来,通盘考虑,将三者关系调整理顺, 并在整个过程中随时观察,按一定规律进行控制,可明显缩短冻干周期。对凝结器的降温要快,应尽可能将制冷状况一次控制好,或在对制品起作用前调准。在以后的运行中,一般由其自行调节即可。这也对缩短冻干周期有利。
为达到缩短冻干周期的目的,我们对冻干曲线进行了适当调整,对设备和器
材进行了一些改动。对冻干曲线,按工艺要求分三个阶段进行调节控制,即冻结、升华和再干燥。制品的冻结时间,一般控制为6小时。深冻时依不同品种规定最低温度值。升华干燥阶段可按每1小时10一15℃的速度调节升温,时间也约为6小时。再干燥即深度干燥阶段一般需6小时以上,我们控制不得少于6小时。在总计约为2。小时的冻干操作过程中,应按照温度范围的要求,灵活调节。气体分子在两次连续碰撞之间所走的平均距离即所谓平均自由路程,与压力成反比。在压力降低至系统应达到的真空度范围时,平顺自由路程将增大万倍以上,升华飞离出来的水份很少改变自己的方向,从而形成了定向的蒸汽流。在冻干机的干燥箱与凝结器间有一挡自水板,其主要作用是在冻干结束后凝结器用冲霜时防止飞溅的水污染制品。我们只要在取出制品后再冲霜,就可避免污染。在这种情况下,可将挡水板拆除,减除了升华后的水分对此板的碰撞,从而加快了升华速度。与上述同样的理由,在冻干中用于防止制品污染的布,要考虑其适当的疏密程度。我们将原使用的240目布改为120目布后,加快了升华速度,产品仍能达到卫生部门规定的对冻干制剂的质量要求。 小结
冷冻干燥是一门综合性专业技术，它涉及到物理、化学、生物学知识，包括制冷、真空、电工、电子、仪表等技术。在研究生物冻干制剂的冻干工艺过程中, 要考虑到产品的理化特性、药液的分装厚度、瓶颈的大小、冻干机组的控温和抽 真空能力等一系列参数，并对溶液中溶质中浓度、选择的保护剂加以优化，以及预冻、抽空、升华干燥、解析干燥、压塞、贮存等步骤中对温度、压力、时间等参数的控制，做出合适的冻干曲线，制订出更为合理的冻干工艺，对冻干产品质量、缩短生产周期和降低成本都起着不可忽视的重要作用。