发布时间 : 星期一 文章纳米药物的上市进展-国家纳米药物工程技术研究中心 周小顺更新完毕开始阅读ceda3c6e58fafab069dc02c1
摄取，因此，肾毒性的降低使得医生可以给予患者一个高的药物剂量，这是此类药物制剂增加治疗指数的原因之一。(中国药学杂志1999年 第3期 NO.3 1999. 脂质体作为药物输送系统的应用. 齐宪荣 魏树礼)
阿霉素脂质体是目前研究最多的抗肿瘤药物脂质体制剂。传统的阿霉素制剂能有效地对抗多种类型的肿瘤，但是其潜在的疗效受不良反应的限制，包括严重的心脏毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、恶心呕吐和脱发等。最早上市的阿霉素脂质体是美国Sequus公司开发的“Doxil?（多喜）”，主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难以医治的卡巴氏肉瘤。多喜采用STEALTH?技术将阿霉素包裹于PEG化的隐形脂质体，此技术中，脂质体的组成中含有亲水性聚合物，聚乙二醇(PEG)的二硬脂酸磷脂酰乙醇胺(DSPE)的衍生物(PEG-DSPE)，其作用是阻止血浆蛋白吸附即调理化于脂质体表面。没有PEG层的脂质体，血浆蛋白很快粘附于脂质体的表面上，激发起单核巨噬细胞系统对脂质体从血循环中的快速清除。含有PEG层的脂质体可以很大程度地阻止调理化作用，延长血循环时间，因此脂质体可以有效地达到病变部位。在固体癌增长部位及感染、炎症部位，病变引起毛细胞血管的通透性增加，含有药物的长循环脂质体能够增加在这些部位的聚集量，而正常组织其完整的毛细管使得大部分的脂质体不能渗透。在病变部位的脂质体，由于药物的缓释直接作用于病变部位，增加了治疗效果。此种增加药物的治疗指数的机制称为“被动靶向”。由于PEG修饰对脂质体的立体稳定化作用，多喜可在体内的循环数日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大
大降低了阿霉素的心脏毒性，显著地提高了患者的顺应性。
除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的PEG修饰的阿霉素脂质体-Caelyx?（楷莱）于2003年被批准上市，效果显著。阿霉素脂质体如楷莱与传统脂质体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生率；具有优越的药代动力学特点，其血浆半衰期长，清除率降低，循环时间延长；可在肿瘤组织中聚集，提高阿霉素在靶组织中的浓度，从而具有肿瘤靶向的作用等。目前Elan 公司已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液Myocet?，主要用于治疗乳腺癌。
柔红霉素脂质体DaunoXome?由美国NeXstar制药公司率先研发，于1996年得到FDA的批准在美国上市，并随后在欧洲得到许可，后来NeXstar被Gilead 合并，其脂质体产品和脂质体技术也带入Gilead公司。柔红霉素的作用机制与阿霉素类似，为蒽环类抗生素，用于人体免疫缺陷病毒引起的卡巴氏瘤的治疗。DaunoXome?采用主动载药法-pH 梯度法将柔红霉素包封于二硬脂酰卵磷脂和胆固醇组成的普通单层脂质体内，增加了药物在实体瘤部位的蓄积，提高了治疗指数同时降低了对心脏的毒性。脂质体化的柔红霉素其循环半衰期比脂质体化的阿霉素小，对AIDS相关的KS其抗癌效果的总体反应率为55%。=
阿糖胞苷脂质体（liposomal Cytarabine），Skyepharma 公司将阿糖胞苷利用Depofoam.技术制成Depocyt?，主要用于淋巴性脑膜炎的治疗，给药次数从每2天 1 次减少为每3 周1 次，极大的改善了病人的顺应性。
紫杉醇脂质体（liposomal Paclitaxel），1983年，美国国立癌症研究所（NCI）和迈阿密-施贵宝公司（BMS）共同开发了紫杉醇制剂，开始对其进行临床研究。1992年12月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准紫杉醇上市，商品名为Taxol?（泰素），用于当一线药物或序贯化疗失败后的转移性卵巢癌。与泰素?相比，国产紫杉醇脂质体—力扑素?不含聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇，预处理更方便，激素用量小于传统紫杉醇注射液，过敏反应及肌肉疼痛发生率更低，血液毒性、肝脏毒性及心脏毒性明显小于传统紫杉醇注射液，药代参数优于传统紫杉醇注射液，具有肿瘤靶向性和淋巴靶向性。
除了传统的化学毒药物，2008年脂质体技术还被应用于生物制品，如BLP25为默克公司的一种抗癌疫苗，“Stimuvax? (以前被称作BLP25脂质体疫苗) – 模拟存在于许多肿瘤上的粘蛋白MUC1” 。
其他处于临床实验阶段的抗肿瘤药物脂质体，表1中列出的是截至到2008年8月，美国处于研发状态的抗肿瘤药物的脂质体制剂，包括已上市产品新适应症的临床研究状态。 Table 1 The products of anti-tumor agent liposomes in advanced
clinical studies in the year of 2008.
Product Name Doxil?
Doxorubicin liposome injection Myocet?
Sponsor ALZA Corporation (Originator) Ortho Biotech (Licensee) Sopherion
Indication Breast cancer Liver cancer
mesothelioma, NSCLC
Prostate cancer Sarcoma cancer Breast cancer
Dev. Status Phase III Phase II Phase II Phase II Phase III Phase III
Doxorubicin liposomal
Therapeutics Elan Corporation (Originator) Sopherion Therapeutics (Licensee) Celsion Corporation (Originator) Transave (Originator) Callisto Pharmaceuticals Hana Biosciences Inex
Pharmaceuticals Corporation (Originator)
Inex
Pharmaceuticals Corporation (Originator) Mebiopharm (Tokyo, Japan) NeoPharm Inc (Originator)
Georgetown University (Originator)
non-Hodgkin’s lymphoma
Kaposi's sarcoma Non-Hodgkin's lymphoma
Kaposi's sarcoma Breast cancer
Phase II Clinical Phase II Clinical Phase III
Doxorubicin liposomal
Heat-activated liposome encapsulated doxorubicin Cisplatin liposomal Annamycin liposomal Marqibo? Vincristine liposomal Vincristine liposomal Alocrest? vinorelbine liposomal Oxaliplatin liposomal Liposome encapsulated docetaxel Liposome encapsulated paclitaxel
Liver cancer Breast cancer Lung cancer
acute lymphocytic leukemia acute lymphocytic leukemia non-Hodgkin’s lymphoma malignant melanoma Malignant melanoma
Acute lymphoblastic leukaemia
Phase III Phase I Phase II Phase I Phase II Phase II Phase II Phase II Phase II
non-Hodgkin’s lymphoma
solid tumors Unspecified cancer Solid tumours
Phase I Phase I Phase I Phase I
Breast cancer Phase II