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国外抗肿瘤药物的研究进展及其国产化现状
肿瘤是在致病因素作用下，生物体组织细胞异常增生所形成的新生物，常见于人及动物身体内，分良性和恶性肿瘤两类，这里所说的是恶性肿瘤，即癌。 一、国外抗肿瘤药市场情况
据估计，发达罔家中约有 t 分之一的人会在他们生命历程的不同阶段患上癌症，其中近四分之一的患者最终死于癌症。另据世界卫生组织年度报告，1 9 9 6 年和1 9 9 9 年全球5 S f L 和59.6亿人1 3 中，因肿瘤而死亡的分别有6 3 0 和7 l 0 余万人，其中6 0 ％死于肺癌、胃癌 、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌 、肝癌 、宫颈癌及食管癌，死于肿瘤者占总死亡人数的1 2 ％一 1 3 ％，为仪次于心血管疾病的第二大死因。 1 9 9 9 年全球新诊断癌症患者为1 0 0 0 余万人，到2 0 2 0 年可能增至2 0 0 0 万人，其中 1 4 0 0 万例在亚洲 、非洲和拉丁美洲的发展中围家。因肿瘤而死亡的人数亦即随之升至1 0 0 0 万人。全球现有癌症患者数已超过4 5 0 0 万人。
世界卫生组织2 0 0 1 年报道，世界癌症发病率和死亡率比1 9 9 0 年上升了2 2 ％，今后2 0 年还将上升大约5 0 ％。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西力 ? 发达国家( 以美、英 、德、法、意等为代表) ，较易发的癌症类依次为乳腺癌 、肺癌、
前列腺癌，结肠癌、直肠癌和卵巢癌。
抗肿瘤药物的世界销售额1 9 9 2 年仅5 8 亿美元，1 9 9 4 年即已升至8 3 亿美元。其当年的年增长率达I 7 ． 5 ％，远大于全部药品市场平均增长率的9 ％。 8 3 亿 美元 的销售 颓 中 ．激素 类药 品 占3 7 ． 0 ％，达2 9 ． I 亿美元；辅助治疗药品占3 I ． 3 ％， 达2 5 ． 2 亿美元，年增长率为2 0 ． 5 ％。抗肿瘤药物1 9 9 5 年的全球销售额是9 1 亿美元。而市场增长的动力仍在癌症诊断率提高、人 1 3增长及其平均寿命延长、尤其是更好的治疗药物和控制副作用的药物的不断涌现。
全球抗肿瘤药物销售额占总药品市场的比例约为4 ％多，2 0 0 2 年全球抗肿瘤药物( 不包括免疫凋节剂1 销售额为1 2 3 ． 6 亿美元，占总药品市场的比例约为4 ． 4 9 ％；2 0 0 3 年全球抗肿瘤药物( 不包括免疫调节剂) 消售额为1 4 6 ． 2 9 亿美元，为总药品市场的比例约4 ． 6 3 ％。虽然份额不高，但年增长率却一直保持在二位数，明显高于各类药品市场增长的平均值，显现出临床必需及远未满足I 床需求的强劲态势。
国外癌种发病率结构与囝内有所区别，以乳腺癌 、肺癌 、前列腺癌和结肠直肠癌等最为常见，所以有关这些癌种治疗药物的销售额相对突出，新品种也多，日 ． 因它们确对已有药品或疗法作出了一定的改进，故拉动市场增长的效应亦十分明显。如治疗乳腺癌、非小细胞肺癌的紫杉醇、多西紫杉醇，治疗前列腺
癌的亮丙瑞林 、比卡鲁胺，治疗结肠癌的奥沙利铂，治疗前列腺癌 、乳腺癌的戈舍瑞林 ，治疗乳腺癌的雷洛昔芬，治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗等均已是或正成长 “ 重磅炸弹”级的药品。
2 0 0 3 年，安万特A v e n t i s 公司的多西紫杉醇( d o e e t a x e l ，也称多西他赛，商品名T a x o t e r e 泰索帝) 的全球销售额为1 5 ． 4 1 亿美元，已经超过了B M施贵宝公司的紫杉醇( p a c l i t a x e l 、商品名t a x o l 泰素) ，位列全球畅销药第3 5 位，而紫杉醇销售额为t ) ． 3 4 亿美元，位列第7 8 位．排在2 0 0 3 年全球畅销药1 0 0 强的抗肿瘤药还有赛诺菲一 圣德托堡的奥沙利铂( o x a l i p l a t i n ，E l o x a t i n ) 9 ． 3 2 亿美元、第7 9 位； 礼来的雷洛昔芬( r a l o x i f e n e ．E v i s t a ) 9 ． 2 2 亿美元 、第8 1 位 ；施贵宝的卡铂 f ( a r b o p l a t i n ，P a r a o l a t i n9 0 5 亿美元 、第8 5 位；武田的亮丙瑞林( 1 e u p r o r el i n ，【 J e u p l i n ) 8 ． 7 6 亿美元、第8 8 位；罗氏的曲妥珠单抗( T r a s t u z u m a b ，H e r c e t i n 贺赛汀) 8 ． 7 5 亿美元、 第8 9 位；阿斯利康的戈舍瑞林( g o s e r e f i n ，Z o l a d e x ) 8 ． 6 9 亿美元 、第9 1 位；阿斯利康的比卡鲁胺( h i 一 ? l a | u t a m i d e ，C a s o d e x ) 8 ． 5 4 亿美元 、第9 3 位 ；T A P
( 武田和雅培的合资公司) 的亮丙瑞林( 1 e u p r o r e l i n a c e t a t e．L u p r o n ) 7 ． 8 8 亿美元 、第9 7 位。
二、国外抗肿瘤药目前在研状况
国外 1 9 9 4 — 2 0 0 0 年共上市了3 4 个抗肿瘤新药，其中不少品种具有新颖的化学结构和作用机制，为提高肿瘤患者在临床治疗中的有效率和疗效、缓解期 、1 竽 活期及生存质量提供了新的、有效的手段。其中最为突出者包括拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康和拓扑替康、第 代芳香化酶抑制剂阿那曲唑 、来曲唑和依西美坦 、半合成紫杉烷类微管解聚稳定剂多西他赛 、新颖抗代谢药吉西他滨和卡培他滨、新颖脑瘤治疗药替莫唑胺 、环己烷二胺络铂类药物奥沙利铂 、选择性胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞和单克隆抗体类抗肿瘤药物曲妥珠单抗( t r a s t u z u m a b ，H e r c e p t i n 贺赛汀) 等， 值得国内关注与引进。
抗肿瘤药物研究与开发原来主要以核酸及其成分为靶标。但近数十年来，随着分子医学包括分子细胞学、分子生物学 、分子遗传学、分子肿瘤学、分子免疫学等学科的发展，人们已对肿瘤发生机制及抗肿瘤药物的作用有了更为深入的了解，结果不仅孕育了肿瘤基因疗法和免疫疗法， 而日 ． 肿瘤化疗药物的作用靶标亦因此大大增加，为更有效地发现抗肿瘤新药，进而通过化疗或联合化疗及综合疗法提高肿瘤i 厶 I 1 疗效果创造了有利条件。近年国外抗肿瘤药物研究与开发的主要动态包括：
1. 通过结构改造开发抗肿瘤新药继续获得重大进展 对已有药物进行构效关系研究，进而有目的地进行结构改造是药物研究与开发风险小、成功率高的一个通法。抗肿瘤药物研