发布时间 : 星期一 文章Gabriel合成法的研究与应用进展newest 1 modified1更新完毕开始阅读eb2dc5a7a1c7aa00b52acbbe
毕芳琳等[43]报道3-芳氧基-1-溴丙烷与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF缩合、肼解得到3-芳氧基-1-丙胺，进一步制得一系列N1-（3-芳氧基丙基）-6-甲基尿嘧啶类化合物，但未给出收率数据。
李东红等[44]报道了一种分子靶向光敏剂的制备方法，如先以单羟基卟啉与1,ω-二溴烷烃反应进行单烃基化，得到一系列ω-溴烃氧基取代卟啉，再与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF缩合、肼解得到ω-氨基烷氧基卟啉，最后与叶酸在DCC/N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺/DMSO中反应得叶酸卟啉。产物对肿瘤细胞具有很好的靶向作用，部分光敏剂体外光动力抑瘤活性结果显示强效。
戴鹏等[45]报道了新型高分子材料单体N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐
的新合成路线，其中N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF缩合及随后肼解的收率均为85 %。
Pfeifer等[46]报道了均苯四甲酸二酐桥连的硅胶sol-gel杂化材料前体的制备，均苯四甲酸二酐与六甲基二硅氮烷（HMDS）反应得到均苯四甲酸二酰亚胺，收率87 %，再以乙醇钾脱质子得到相应的双钾盐，收率96 %，最后与卤烷基三烷氧基硅烷进行Gabriel缩合制得目标产物(21)，Figure 8。
O(RO)3Si(CH2)nNO(21)ON(CH2)nSi(OR)3O
Figure 8 Structures of N-substituted phthalimide (21)
四、甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯的Gabriel反应
醇的磺酸酯如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对氯苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等也容易与邻苯二甲酰亚胺负离子发生亲核取代反应，为醇经Gabriel反应转化为伯胺的另一种途径。
赵聪等[47]综述了烟碱类杀虫剂呋虫胺的合成方法及其主要中间体的制备，其中3-甲磺酰基氧甲基四氢呋喃与邻苯二甲酰亚胺钾经Gabriel反应得到（19），水解得到呋虫胺中间体3-四氢呋喃甲胺。
黄红霞等[48]以苯酚为原料，经硫酸二甲酯甲基化、过溴吡啶氢溴酸盐溴化、格氏反应、羟乙基化、对甲苯磺酰氯的酯化反应、Gabriel反应和肼解得到目标产物（20）（R为对甲氧基），其中Gabriel反应在DMF中进行，肼解在85 %水合肼/甲醇中进行，两步总收率70 %。黄红霞等[49]以胡椒胺为原料，通过Sandmeyer重氮化溴化、Grignard反应、羟乙基化、对甲苯磺酰氯的酯化反应、Gabriel反应和肼解得到目标产物（20）（R为对3,4-亚甲二氧基），其中Gabriel反应在
[50]
DMF中进行，肼解在85 %水合肼/甲醇中进行，两步总收率63 %。黄红霞等以苯二酚为原料，经甲基化、溴化、格氏反应、羟乙基化反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到酯，最后与邻苯二甲酰亚胺钾/二甲亚砜反应、肼解制得（20）（R为
2,5-二甲氧基），肼解条件同前，两步总收率70 %。黄红霞等[51]又以邻苯二酚为原料，经与前文类似路线制得（20）（R为3,4-二甲氧基），两步总收率68.5 %。
高勇等[52]报道了以二缩三乙二醇为原料，经对甲苯磺酰氯单酯化、Gabriel反应制得中间体（11），再经氧化、肼解的新路线合成8-氨基-3,6-二氧杂辛酸。其中二缩三乙二醇单对甲苯磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中反应收率72 %，与以二缩三乙二醇的单氯代物的Gabriel反应收率73 %相近[23]，但由二缩三乙二醇制备单对甲苯磺酸酯的收率比制备单氯代产物的收率高近一倍，因此新路线更具经济价值。
王孝杰等[53]以单甲氧基聚乙二醇为原料，先转化为对甲苯磺酸酯，再与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中反应，最后肼解合成了端氨基单甲氧基聚乙二醇，两步总收率60 %。杜建等[54]为合成水溶性聚乙二醇单甲醚聚谷氨酸，也以聚乙二醇单甲醚为原料，经对甲苯磺酰氯的酯化、与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF的Gabriel反应、肼解得到端氨基聚乙二醇单甲醚，其中Gabriel反应收率94.5 %，水合肼/乙醇中肼解收率82.5 %。王晓娟等[55]也以聚乙二醇单甲醚为原料，经端羟基的对甲苯磺酸酯化、与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF的缩合、肼解得到高分子量单端氨基聚乙二醇，转氨率较高，达45 %。
霍丽等[56]以聚四氢呋喃为原料，三乙胺为缚酸剂，制备聚四氢呋喃双对甲苯磺酸酯(TsO-PTMG-OTs)，再与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中进行Gabriel反应，最后在水合肼/乙醇中肼解得到双端氨基聚四氢呋喃，收率90.6 %。
吴孝增等[57]为合成氮杂环丁烷类药物中间体，以1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，经对甲苯磺酸酯化、叠氮化钠取代和叠氮基还原，或Gabriel反应、肼解合成1-叔丁氧羰基-3-氨基氮杂环丁烷。结果表明，Gabriel法的三步反应总收率45.8 %，虽低于叠氮化钠法的61.4 %，但是实验的可操作性强，安全且后处理简单。Gabriel反应在DMF中进行，生成中间体（22），收率77 %，水合肼/乙醇中肼解，收率63 %。
ONO(22)NBocOH2NONOOO(23)ONO(24)
Figure 9 Structures of N-substituted phthalimide (22)-(24)
杨鸣等[58]为合成单环β-内酰胺类抗生素卡芦莫南的中间体(2S,3R)-2-苄氧羰基胺基-3,4-二羟基丁酰胺，以维生素C为原料，经乙酰氯为脱水剂的异丙叉保护、双氧水氧化、甲酯化、氨解及对氯苯磺酰氯酯化得到2-O-（4-氯苯磺酰基）-3,4-O-亚异丙基-L-苏阿糖酰胺，再与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中进行Gabriel反应合成中间体（23），注意Gabriel反应时构型发生翻转。再通过85 %
水合肼/乙醇的肼解、氯甲酸苄基（Cbz）保护和缩酮水解得到目标产物，其中Gabriel反应、肼解和Cbz保护三步总收率82.6 %。
Matsuoka等[59]在含氨基碳水化合物的合成中，报道了Scheme 7 所示的转化，糖环上羟基转化为三氟甲磺酸酯，然后与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中进行Gabriel反应，碳的构型发生翻转。三氟甲磺酰化和Gabriel反应两步收率84.7 %。在复杂的三糖体系中，以丁胺/甲醇脱邻苯二甲酰基，再以醋酸酐/吡啶/4-二甲胺基吡啶中乙酰化，两步收率83.1 %。
OOBnOOHOAcONKODMFOOBnOOAcNOOTf2OCH2Cl2/Py
Scheme 7 Displacement of a secondary triflate by phthalimide anion with inversion of configuration in carbohydrate chemistry
五、其它Gabriel反应及类似Gabriel反应
在Mitsunobu反应条件下（三苯基膦和偶氮二甲酸酯），醇可以直接与邻苯二甲酰亚胺进行Gabriel反应，Scheme 8。
OR-OHNHOPPh3DEAD 或 DIADNROO肼解或水解等R-NH2+伯胺OOO-O-
Scheme 8 Reaction of alcohol with phthalimide via Mitsunobu/Gabriel strategy
王建塔等[60]以3,5,5-三甲基己醇为原料，经与邻苯二甲酰亚胺、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、三苯基膦在四氢呋喃中的Gabriel反应得到中间体（24），再经肼解等反应合成了新型亚硝胺类化合物双(3,5,5-三甲基己基)亚硝胺。肼解在80 %水合肼/乙醇中进行，Gabriel反应和肼解两步反应收率81.6 %。
Tuchscherer等[61]报道聚乙二醇单甲醚经与邻苯二甲酰亚胺/PPh3/DIAD/THF的Gabriel反应、肼解、氨基的甲酰化、脱水得到异腈基团，再与一价金形成配合物。以n=4为例，Gabriel缩合、肼解的收率分别为85 %和65 %。
Tanyeli等[62]以内-2,3-降冰片烯二酸酐为原料，经去对称化酯化、选择性差向化得到反式单酯，还原，Mitsunobu策略的Gabriel反应，肼解得到产物，Scheme 9。其中反式二醇与邻苯二甲酰亚胺、偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦在THF中室温反应48 h，产物收率57 %。肼解、钯催化加氢得到手性基于降冰片烷的1,4-二胺，收率95 %。
OOHONHOPPh3/DEADTHFNOONONH2NH2 H2ONH2OHNH2
Scheme 9 Conversion of primary alcohol to amine via Mitsunobu/Gabriel strategy
Buser等[63]在β-甘露糖苷酶抑制剂的合成与评估研究中，报道了基于7-氧杂降冰片烷骨架的伯胺化合物，Scheme 10。其中双异丙叉保护的伯醇与邻苯二甲酰亚胺、DIAD、三苯基膦在THF中反应，收率93 %，乙醇中的肼解收率81 %。
OOOOHOOONHOPPh3/DIADTHFOOOOONOONH2NH2 H2OEtOHOOH2NOOO
Scheme 10 Conversion of primary alcohol to amine via Mitsunobu/Gabriel strategy
苏策等[64]利用Gabriel合成法，以氨基乙醇为原料，经与邻苯二甲酸酐缩合得到N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺合成子，再经对甲苯磺酸酯化、与对氟苯硫酚亲核取代、硫醚氧化、肼解和酸化得到2-(4-氟苯磺酰基)乙胺盐酸盐，Scheme 11。其中邻苯二甲酸酐与氨基乙醇缩合反应收率94 %，肼解在水合肼/乙醇中进行，与成盐两步收率59 %。
OOOONOOOSF1)H2NOHONOOTs1)HSFNaH2)TsCl/Et3N2)H2O2/HOAcOOSFNH2NH2 H2OKOHH2N
Scheme 11 Gabriel reaction approach to prepare 2-aminoethyl 4-fluorophenylsulfone
Ariffin等[65]详细研究了N-取代邻苯二甲酰亚胺的Ing-Manske程序（即肼解）及相关的羟胺解和甲胺解的改进条件。结果表明，原料完全消失后提高体系的pH值，可显著加快反应。N-苯基邻苯二甲酰亚胺在不加NaOH条件下肼解5.3 h，得到80 %收率的苯胺。原料消失后分别加1份和5份的NaOH使反应时间缩短到1.6 h和1.2 h。N-对乙基苯基邻苯二甲酰亚胺在不加NaOH条件下羟胺解7.5 h得到80 %收率的伯胺，原料消失后分别加10份和20份的NaOH使反应时间缩短到4 h和2 h。N-（2-乙基苯基）邻苯二甲酰亚胺在不加NaOH条件下甲