发布时间 : 星期四 文章端粒、端粒酶研究进展更新完毕开始阅读f42d76ee700abb68a982fb47
数变种细胞重新激活端粒酶，借助其作用稳定染色体末端结构，使其跳过衰亡临界状态，从而成为不死细胞。不死细胞很多会包含由于端粒末端联接而导致的染色体畸形，因此，端粒酶活性是细胞不死及恶性肿瘤发生的关键性因素 。
3、2端粒、端粒酶与肿瘤
端粒是真核细胞染色体末端的DNA序列，当 端粒长度缩短到
某一关键值时，将会引起基因突变、 DNA断裂和基因重组，p53基因在细胞周期中起监 视作用，可以将错配的基因修复；对于无法修复的大 片段基因异常，则启动凋亡程序(I期死亡)，将细胞 退出细胞周期，有效地抑制了错误信息的传递。抑癌 基因(如p53或Rb)的突变、失活。使细胞可以绕过I 期死亡，继续分裂约20～30个周期，最终端粒缩到非 常短，不再能保护染色体的末端。这些双着丝粒或基 因重组细胞将进入Ⅱ期死亡，细胞迅速凋亡。逃过Ⅱ 期死亡危机的细胞端粒酶阳性，基本上获得了无限复 制的能力。人高危型乳头瘤病毒HPV E6和E7蛋白能灭活p53和pRb蛋白，帮助细胞逃过I期死亡。 病毒基因整合可能是癌变的早期事件，端粒的缩短最终会导致DNA断裂和基因重组。 细胞的过度增生或氧化应激会造成端粒的缩短继而引起基因组的不稳定。Georgin—Lavialle等和Bane0ee等用CGH方法扫描心脏性猝死者的基因组发现9／14人端粒过短，8／14的患者钾钠离子通道相关性基因拷贝数异常，同时伴有TERT和TERC基因数量的异常。最近有学者提出肿瘤的发展是一个危机．重建一再危机．再重建过程。端粒损耗使细胞发生复制危机，引
起细胞增生障碍和器官萎缩；p53失活使细胞绕过危机，基因重组后的癌细胞通过激活端粒酶维 持癌细胞的生长和转移。针对端粒酶的药物可以抑 制端粒酶阳性癌细胞生长，但是逃过生长危机的癌 细胞可能激活替代性端粒延长(alternative telomere Jengthening，ATL)途径继续恶性生长，该途径的激活与PGC一1 B基因过表达和线粒体功能、活性氧物质提高相关。
肿瘤早期，端粒大幅度地缩短，而端粒的缩短又反过来影响肿
瘤的发生。在人的肿瘤细胞中，通过变异的端粒酶RNA 模板表达，激活端粒酶活性。相关研究表明，端粒酶的激活可能是体细胞向肿瘤转变的关键步骤，是细胞癌变的早期事件。80％以上的恶性肿瘤和大多数永生化细胞中端粒酶异常激活，且在这些细胞中存在稳定的端粒。这样的研究结果在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤中得到证实。并且，研究人员发现，l5％以上的癌前病变也可以检测到端粒酶活性 j。在肿瘤细胞中，端粒长度的保持除了依靠端粒酶外，还有5％～20％的肿瘤依靠交变延长调聚物(ahernating extend telomers．ALT)来 保持端粒长度。ALT的作用已在多种类型的肿瘤中得到证明，如骨肉瘤等，而最显著的是在成人脑肿瘤中。ALT是依靠DNA复制重组来延长端粒长度的。端粒酶保持端粒长度的机制是重组，而ALT依靠的是扩增TTAGGG重复序列。端粒酶作为恶性肿瘤标记物的观点已经被人们普遍接受，通过hTERT启动因子缺失分析，发现1个核心启动区位于转录启动位点上游大约200 bp的位置，这完全可以作为其在肿瘤细胞中特殊表达的参照。Renaud等[141检测25例宫颈癌和14例
正常宫颈组织的端粒酶活性及各亚单位表达水平，发现只有hTERT在宫颈癌细胞和80％以上宫颈癌组织中有较高表达，在正常宫颈组织中为阴性。陈陵等运用脂质体法用克隆了人cDNA hTER的真核荧光颗粒对端粒酶阴性人骨肉瘤细胞染色，发现hTERT与端粒酶活性关系密切，是特征明确的潜在肿瘤标志物，这无疑又为肿瘤的诊断提供了1个新手段。有些疾病以前诊断比较网难，现在也可以并已经通过利用端粒酶得以解决。有学者试图通过免疫组化的方法观察端粒酶在甲状腺滤泡性腺瘤和甲状腺滤泡性癌中的表达，以此来作为两种疾病鉴别诊断的辅助手段。正常人体细胞依靠端粒程序性的缩短限制了转化细胞的增殖，维持细胞同有的分裂次数，引导细胞由增殖序列转向衰亡，据此猜测，正常人体有可能是据此来抑制肿瘤的形成。肿瘤细胞通过激活端粒酶使细胞不死，从而维持肿瘤的无序性增殖生长。作为最为广谱的肿瘤分子标记，端粒酶成为靶向治疗的目标也就是很正常的事情了，已有科学家证明siRNA(shurt interfering RNA)能够有效抑制肿瘤细胞中的端粒酶活性181，端粒稳定和端粒酶激活是肿瘤细胞逐渐演变的必需条件，端粒和端粒酶在肿瘤干细胞中的生物表达是治疗肿瘤的理想标靶，针对于此可实现肿瘤的提早明确诊断和及时合理诊治 。
4 端粒、端粒酶与衰老
截止目前，相关研究者均认为端粒缩短的关键因素是人类细胞内端
粒酶活性的缺失，使得端粒最终不能被细胞识别，使细胞逐渐老化。端粒能够完成染色体末端的复制，防止染色体降解、重组和融合。如
果端粒达到最短极限长度，染色体双链就极有可能发生断裂，并随之激活细胞的自身监察系统，通过相关机制调控，使细胞进入M1衰亡期。端粒加剧缺失，染色体机制错误加剧恶化，形成恶性循环状态，细胞进入M2衰亡期。当数以千计的碱基端粒DNA缺失后，细胞将不再分裂增殖而转向衰老。人类端粒酶基因定位在5pl5．33，其编码了l132个氨基酸的多肽，是核糖蛋白和一种逆转录酶，能以自身RNA为模板合成端粒DNA稳定端粒的长度。据此有人认为端粒缩短是细胞衰老的标志。Bodnar等1231通过研究证实了端粒、端粒酶与衰老关键相关性的最有力的证据。细胞只有通过某种机制阻止端粒的逐步缺失并激活端粒酶活性，才能维持自身正常分裂增殖，保持自身的继续生存，避免走向细胞衰亡。张宗玉教授等相关研究发现，人肺二倍体成纤维细胞端区长度 现非常显著的缺失同时还测定了人体外周血白细胞端区长度随增龄变化逐渐减少，约35碱基对／年。当染色体端粒缩短到极限最短长度，细胞分裂增殖停止，细胞走向衰亡，最终导致整个生命的死亡。
5 小结
2009 年，Elizabeth H．Blackburn、Carol W．Greider和Jack W．Szostak 3位科学家因其“染色体是如何被端粒(telomere)和端粒酶 (telomerase)保护的”研究而获2009年度诺贝尔生理学或医学 奖，他们的研究揭示了染色体在细胞分裂过程中的完全自我复制，并自我保护不被降解机制，从而掀开了人类衰老与肿瘤等难题的神秘面纱。端粒、端粒酶的发现及相关研究的深入，将人类对衰老、肿瘤的认识