发布时间 : 星期一 文章培养基模拟灌装方案更新完毕开始阅读f5cd4841773231126edb6f1aff00bed5b9f3731d
一、概述
1.验证原因
公司****按照2010版GMP附录1《无菌药品》的要求进行设计，洁净区级别分为A级、B级、C、级、D级，该线用于小容量注射剂非最终灭菌产品（****）生产使用。
现按2010版GMP附录1要求对**生产线进行产品培养基灌装验证，以考察该线的无菌保证水平。本次为第四次培养基模拟灌装（上次验证报告编号R.4-001/2015），故只进行一个批次的验证活动。
验证关键生产工艺流程图如下： 2.验证原理
将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3.验证的先决条件
? 参与培养基验证的人员经过培训。
? 涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、杀菌干燥
机、空调系统、水系统、压缩空气系统、纯蒸汽系统、脉动真空灭菌器均确认合格。 ? 用于培养基灌装试验使用培养基具备合格报告。
? 涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、容器具清
洁验证均合格。
? 用于培养基灌装试验使用设备、系统清洁检查项目的检验方法验证合格，取样方法验证合格。
D级 C级 安瓿清洗 称量 配料 工器具清洗、灭菌 干热 灭菌 除菌过滤 灌封 培养 灯检 D级背景A级 B级背景A级 一般区
各关键设备、系统及方法验证报告见附件1.
二、验证目的
1.通过该工艺验证活动证明小容量注射剂生产线（三）采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；
2.通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3.通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。
三、参考文件
1.参考标准
标准/资料名称 《中华人民共和国药典》 《药品生产验证指南》 《药品生产质量管理规范（2010年修订》 《药品GMP指南》 2.公司规程
编制单位 国家药典委员会 国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 发布时间 2010年 2003年 2011年 2011年 文 件 名 称 RRU2053超声波立式洗瓶机安全操作规程 HQL3640隧道式灭菌干燥机安全操作规程 ALF4080拉丝灌封机安全操作规程 5000L稀配罐安全操作规程 XG1.0D脉动真空灭菌器安全操作规程 ****生产线洗瓶岗位SOP ****生产线配制岗位SOP ****生产线灌封准备岗位SOP ****生产线灌封岗位SOP ****生产线无菌工衣清洗SOP 原件存放处 设备保障部 设备保障部 设备保障部 设备保障部 设备保障部 产品制造部 产品制造部 产品制造部 产品制造部 产品制造部 执行时间 2015年 2015年 2015年 2015年 2015年 2015年 2015年 2015年 2015年 2015年
洁净室（区）监测管理规程 质量保证部 2015年 四、风险评估 运用失效模式风险管理工具，对培养基模拟灌装进行风险评估，确认本次验证活动主要项目及验证重点。
1.风险评估标准 风险系数 分数 4 水平 极高 定义 直接影响检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致检验结论不能使用，直接影响GMP原则，危害检验的活动 直接影响检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此3 严重程度S（severity） 2 中 高 风险可导致检验无效，未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差 尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响 1 4 发生率P（probability） 3 2 1 4 可预知性D（detection） 3 2 1 低 尽管不存在对产品或数据产生最终影响，但对检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响 极高 必然的问题，每次都发生。 高 中 低 反复出现的问题，通常会发生。 偶尔出现的问题，有时发生。 不太可能出现的问题，或很少发生。 极高 问题总是检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的。 高 中 低 问题有时能被检测到，但是更倾向于检测不到。 出了问题有方向能检测到，发生的时候很有可能检测到。 只要出了问题就能被检测到。 总风险评估系数（RPN=S×P×D） RPN RPN＜8 8≤RPN＜16 RPN≥16 RPN≥32 2.风险点及评估 风险水平 低 中 高 极高 评估 可接受 可接受，考虑改进措施 不可接受，或需要整改 不可接受，必须整改
总风严重 风险描述 程度 发生率 可预 知性 险评估系数（RPN） 生产环境达不到相关要求 建立厂房清洁消毒规程，定期环境监测并趋势分析 培养基灌装全程对环境进行动态监测 所有相关人员，模拟生人员造成污染 4 2 3 24 高 人员培训并更衣考核上岗，每批对进入无菌区人员取样监控 产实际活动后取样，对最多允许人数进行挑战 验证灭菌后储存方式和有效灭菌后的衣服，器具等发生二次污染 4 2 3 24 高 期，操作人员培训考核上岗，生产过程中进行严格监控，生产结束后与产品接触表面取样 相关验证操作与正常生产一致，生产结束后对关键表面取样，储存方式和有效期在相关清洁验证完成 风险水平 风险控制措施 验证项目 （S） （P） （D） 4 2 3 24 高 灭菌效果未达到 4 2 2 16 高 所有灭菌装载和参数须经过验证，按经验证的操作方式灭菌 在设备验证中完成 配液/灌封超过规定时限要求 4 2 1 8 中 工艺规程中明确规定时限 按照工艺规定工序最大时间挑战进行验证 模拟维修操作进行挑战验证 灌封设备故障并维修 4 2 1 8 中 人员培训，使用前通过试机，并定期设备维护保养 过滤系统有效性和污染 4 2 1 8 使用前进行清洁和灭菌处理，中 过滤前后对除菌过滤器进行完整性测试 所有相关工具，记录等进入无菌区需消毒或灭菌 清洁工具需灭菌，清洁消毒剂需除菌过滤后进入无菌区 在无菌过滤系统工艺验证中完成， 取样工具、记录等传入污染 清洁工具和清洁消毒剂使用带来的污染 3 2 3 18 高 按物料净化SOP规定进行 在清洁消毒效果和设备验证中完成 3 2 3 18 高 灌封所用安瓿造成污染 4 2 3 24 高 按经验证确认的清洗和灭菌参数运行设备进行安瓿清洗 在洗烘线验证中完成灭菌效果和单向流保护，动态监测灌封前区域 压缩空气带来的污染 4 2 2 16 压缩空气加终端过滤器，并定期确认过滤器的完整性，周期高 性进行压缩空气系统验证和监测 压缩空气系统验证中完成