发布时间 : 星期一 文章培养基模拟灌装方案更新完毕开始阅读f5cd4841773231126edb6f1aff00bed5b9f3731d
的完整性测试，如果培养后出现长菌，经外观检查无法判定为破损原因引起时需采用抽真空检漏的方式予以排除。
3.12培养基灌封后系统、容器具的处理
在完成1批次培养基灌封后，接触过培养基的系统、容器均应经过清洁，并经确认合格后方可用于生产产品。 3.13培养与检查
培养温度先在20-25℃最少培养7 天，然后在30-35℃的范围继续培养 7 天。 每天观察温度，并且第3天时人工翻动培养基以保证培养基液体与整个安瓿内壁充分接触，更充分的反应污染状况。
每个培养周期到期后由灯检人员对样品进行逐个目视检查。检查过程由QA人员负责观察、监督。在检查中，所有被怀疑受到污染的样品，应立即交给微生物专业人员进行鉴定处理。
在培养过程中，任何发现损坏的样品也应列入培养基灌装的批记录数据中。如果要将这类已培养的样品从最后的结果判定计算中剔除，则必需充分说明理由，并在培养基灌装报告中对偏差做出解释。假如难以判断微生物污染是由损坏引起还是本身就存在，则应进行调查以确定原因。 3.14培养周期结束后培养基处理
培养周期结束后培养基应按《培养基管理规程》（P.ZL.103-010）进行销毁。
五、验证范围
本验证方案适用于小容量注射剂生产线（三）注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动。 验证涉及设备、仪器、培养基统计见附件1；验证取样计划见附件2。
六、验证计划
项 目 方案培训 培养基配制 培养基灌装 培养基灌装后培养 培养基促生产试验 验证报告 实施日期 **年**月 **年**月 **年**月 **年**月 **年**月 **年**月 七、方案培训
实施本方案的所有人员均应接受本文件的培训，培训采取分级培训，由确认组负责培训至小组成员级，各小组成员负责培训至相应班组级（操作人员、QA人员、QC人员、设备人员）培训记录见附件3。
八、验证可接受标准
按照《药品生产质量管理规范2010版》附录无菌药品第47条相关规定：培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：
（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时：
有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时：
有1支污染，需调查；
有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
综合上述标准，本次验证数量定为每批约90000支（10ml规格），其污染数不得超过1支。
九、验证内容
本次验证模拟**生产线在工艺允许最差条件下进行1批10ml规格培养基的灌装（90万ml/批）。 1.配制
工艺条件 培养基有检测报告、合格证号，数量。 配制处方： 胰蛋白胨大豆肉汤 27000g 注射用水 适量 配制成 90万ml 工艺过程： 1、向配料罐内加入80万ml的注射用水（根据产品要求，35℃以下。），称取27000g的培养基加入配料罐内，搅拌加热煮沸使之完全溶解，冷至室温补至体积，用0.45μm聚丙烯滤芯、0.2μm聚砜滤芯串联过滤，冷藏于冷藏罐，备用。 最差条件模拟： 容器具、配制设备按相关SOP要求进行清洁消毒及储存，储存时限接近有效期。 评价与小结: 促生长试验（按药典附录ⅩⅢB无菌检查法），接种菌的样品中明显生长，空白样应不得有菌生长。 配制产量符合要求。 附件4 记录01 培养基称取数量符合要求。 配制过程符合要求。 接受标准 有检测报告、合格证号，数量符合要求。 记录及结果 容器具、配制设备清洁消毒后至使用前储存时限接近**小时。
评价人： 日期：
复核人： 日期：
2.冷藏、除菌过滤
工艺条件 接受标准 滤芯完整性检测合格。 记录及结果 工艺过程： 将胰蛋白胨大豆肉汤液体培养基用0.45μm聚丙烯、0.2μm聚砜、0.2μm聚砜先后串联除菌过滤，待灌封。 最差条件模拟： 容器具、除菌过滤系统按相关SOP要求进行精滤过程符合要求。 附件4 记录02 容器具、除菌过滤系统清洁灭菌后储清洁消毒及储存，储存时限超过日常生产状态。 存时间**小时。 评价与小结:
评价人： 日期： 复核人： 日期： 3.洗瓶
工艺条件 检查安瓿批号、合格证号、数量 接受标准 记录及 安瓿有批号、合格证号，数量符合要求 结果
工艺过程： 1.外观质量检查：外观清洁度、瓶身均匀度、瓶口均匀度、瓶底均匀度。 2.挑选出肉眼可见的外观不合格和清洁度异常的安瓿。 3.洗瓶机参数：循环注射用水、新鲜注射用水、压缩空气压力1.2-3bar；循环注射用水温度55℃±5℃；新鲜注射用水30℃-60℃；主机正常速度100%，生产速度250瓶/分钟. 4. 隧道式灭菌干燥机参数：温度设定值300℃，进瓶区、加热区、冷却区高效前压力0.1-0.5KPa。 最差条件模拟： 设备运行速度设定为经确认的最高速度，包括洗瓶及干燥灭菌。 评价与小结:
评价人： 日期： 复核人： 日期：
洗瓶质量检查：应符合规定。设备运行参数设置合格，设备运行正常。 见附件4 记录03