发布时间 : 星期五 文章第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs - 图文更新完毕开始阅读f63767d376eeaeaad1f330cf
授课第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 章节 第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 授课药学本科 对象 授课第三学年下学期 时间 教学要求掌握： 要求 1．苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥的结构、化学名、理化性质及应用； 2．苯二氮卓类镇静催眠药的命名、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑的结构、化学名、性质、应用。 要求熟悉： 镇静催眠药的构效关系、作用机理； 2.硝西泮、氟西泮、三唑仑的结构、化学名、应用； 要求了解：镇静催眠药的发展现状，新型镇静催眠药 重点重 点：抗精神病药的分类、代表药；抗抑郁药的分类、代表药；巴比妥类、苯并二氮杂卓类药物的难点 性质和构效关系；镇痛药的构效关系、结构改造；重点药物的结构、命名、合成方法、化学性质。 难 点：苯并二氮杂卓类药物的命名、合成方法 知识点：镇静催眠药的发展、抗精神病药的发展、镇痛药的发展 教学讲授法为主、讨论为辅 方法 教具 板书结合PPT 中枢神经系统简介，本章内容提要（2min） 第一节 镇静催眠药 概念：（2min） 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 镇静催眠药的分类：（2min） 一、巴比妥类 1．基本结构通式(2min) 结构特点：5位被乙基和苯基双取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。 教学2．发现(2min) 3．结构与命名(10min) 提纲 添加氢（Added Hydrogen）：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面。 4．巴比妥类药物的合成通法(5min) （1）丙二酸二乙酯的合成方法 （2）苯巴比妥的合成路线 5．理化性质(15min) （1）酸性 （2）水解性：酰脲结构易水解；水解速度与温度；水解速度与pH （3）注射剂使用注意 （4）鉴别反应： 授课时数 2学时 授课地点 教学楼多媒体教室 a.吡啶-硫酸铜试液作用 b.硝酸汞试液作用 c.硝酸银试液作用 6．作用(1min) 作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降。 7．临床应用(1min) 8．药物代谢(1min) 9．巴比妥药物的构效关系：(10min) （1）药物作用与解离常数的关系 （2）药物作用与脂水分配系数的关系 （3）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系 二、苯二氮卓类 1．结构特点：苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核(2min) 2．发现及特点：具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。(2min) 3．代表药：地西泮 Diazepam 1）结构与命名(5min) 定位氢（Indicated hydrogen）：置于环系之前，表示环上饱和元素的位置，还可指示主要功能基。 定位氢与添加氢的比较在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。置于环系之前，由定位号和H表示其饱和元素位置，还可指示主要功能基。 2）合成(3min) 3）理化性质：(5min) （1）水解性 （2）鉴别反应 4）药物作用：前体药物，发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。(2min) 5）作用靶点：中枢的苯二氮卓受体(5min) 分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸的受体的分布基本一致。苯二氮卓通过促进GABA与GABA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。 6）药物代谢：在肝脏进行，去甲基（NHCH3）和C-3的羟基化，形成的羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出。 7）构效关系(3min) 4.代表药：奥沙西泮（Oxazepam）(5min) 1）Oxazepam的由来 2）Oxazepam的作用 3）Oxazepam的性质 4）代谢物研究发现的镇静催眠药 5.代表药：三唑仑(5min) 1）1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。 2）理化性质：本品遇酸，室温下在5，6位可发生可逆性水解开环。 3）三唑仑的体内代谢 4）Triazolam的作用 5．Triazolam结构类似的药物:艾司唑仑、阿普唑仑 三、新型镇静催眠药(10min) 1．唑吡坦（Zolpidem）的介绍：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药。目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药。临床上用酒石酸盐。 2．结构和命名 3．作用靶点：可选择性与苯二氮卓w1受体亚型结合，而与w2、w 3受体亚型亲和力很差 4、体内代谢：口服给药后迅速吸收， first-passeffect代谢，氧化。 5．作用：具有较强的镇静、催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。 6．唑吡坦的结构改造（me-too） 7．差异发生的原因： （1）结构上基团改变，导致理化性质发生较大变化，理化性质规定了药物进入靶器官的速度、分布量。导致药物到达受体部位的浓度低，因而在不同时期内产生不同影响。 （2）代谢方式也不同。 小结：(3min) 思考1．写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名 题 2．地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？ 3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？ 4．艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？ 5．苯二氮卓类的基本结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？ 6．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？ 7．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？ 8．苯妥英钠属哪种结构类型？写出卡马西平的结构及用途？
讲授内容 镇静催眠药 一、镇静催眠药分类： 按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。 二、苯二氮卓类（Benzodiazepines） 苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 （一） 基本结构及其化学命名法*： 苯二氮卓类具有以下基本结构 化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 额外氢的标明法：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如： （二） 苯二氮卓类药物的发展概况： 氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮卓，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。 地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。 在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。 此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。将苯二氮卓的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮卓类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。 苯二氮卓类药物的构效关系 1．均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2．1位N上引入甲基可增强活性，3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（NO2 >Br >CF3 >Cl）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。 3．在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于